什么样的恶性综合征更危险？——来自迄今最大规模研究的发现|研究速递

医脉通导读

本项研究是迄今为止探讨抗精神病药相关恶性综合征（NMS）死亡预测因素的规模最大的系统综述及定量分析，共纳入683例NMS个案，其中52人死亡。

本项研究提示，未停用抗精神病药与NMS死亡密切相关；当NMS患者存在呼吸异常，严重高热，和/或年龄较大时，死亡风险均显著升高，须高度警惕。

研究同时显示，抗精神病药剂型（口服 vs. 长效针剂）与NMS死亡无显著相关性。考虑到长效针剂相比于口服剂型的一系列优势，长效针剂仍应视为简化治疗方案及解决治疗不依从问题的理想选择。

目前，一线抗精神病药的总体安全性及耐受性良好，但治疗过程中仍不可高枕无忧。例如，恶性综合征（NMS）是一种与多巴胺D2受体阻断剂（尤其是抗精神病药）相关的罕见不良事件，患者多表现为肌强直、精神状态改变、高热及自主神经功能紊乱等，也可能表现不典型，严重时可能致死。

得益于早期识别、及时停药及对症支持治疗，近年来死于NMS的患者数量较前减少，但仍偶有报告。由于NMS属于特异质反应，且发病率很低，探讨NMS死亡预测因素的长期前瞻性研究很难开展。在这一背景下，个案报告提供的患者数据或可带来重要的临床启示。

8月6日，美国Zucker Hillside医院Daniel Guinart及其合作者于Acta Psychiatr Scand.（影响因子 6.390）在线发表了一项系统综述及基于患者水平数据的meta分析，对NMS死亡的预测因素进行了探讨。该研究是迄今为止探讨此课题的规模最大的系统综述及定量分析。

2018年10月9日至2020年5月30日，研究者对Medline、Embase等主流数据库收录的NMS英文个案报告及病例集进行了检索，要求患者年龄18-65岁；作者指出，器质性疾病可表现出类似NMS的症状，而设置65岁的年龄上限旨在尽可能排除此部分误诊患者。除此之外，NMS诊断不明确、抗精神病药用于治疗非精神科状况、蓄意过量使用抗精神病药的个案报告也被排除在外。

研究主要转归为死于NMS。研究者比较了死亡组与存活组的一系列特征，包括社会人口学特征，抗精神病药类别、剂量、剂型，联用药物，以及NMS严重度、首发症状、最后消失的症状、NMS干预手段等，并使用多变量回归分析探讨了NMS死亡的预测因素。数据提取及分析过程详见原文。

本项研究最终纳入了683例NMS个案，中位年龄36岁（四分位距26, 48），男性62.1%，白人53.2%；最常见的诊断为精神分裂症（43.2%），中位病程10年（四分位距3, 20）。52人（7.6%）死亡，631人（92.4%）存活。

社会人口学特征及诊断

无论性别（p=0.9829）、种族（p=0.4843）、地区（p=0.8542）、个案发表年份（p=0.6302）还是病程（p=0.1602），死亡组与存活组均无显著差异。

死亡组的紧张症诊断比例较存活组高（5.8% vs. 0.8%; p=0.0001），双相障碍诊断比例较存活组低（15.4% vs. 20.1%, p=0.0431）。其他主要及次要诊断的分布无显著组间差异。

抗精神病药

683名NMS患者的1,075例抗精神病药处方中，96例（8.9%）被视为与死亡相关。其中，65例（67.7%）为第一代抗精神病药口服剂型（FGA-OAPs），18例（18.8%）为第二代抗精神病药口服剂型（SGA-OAPs），12例（12.5%）为第一代抗精神病药长效针剂（FGA-LAIs），1例（1.0%）为第二代抗精神病药长效针剂（SGA-LAI）。

死亡组使用第一代抗精神病药的比例显著高于存活组（80.2% vs. 65.9%, p=0.0053），使用第二代抗精神病药的比例显著低于存活组（19.8% vs. 34.1%, p=0.0043）。

汇总全部抗精神病药后，死亡组的氯丙嗪（CPZ）等效剂量显著更低（p=0.0053）。这一结果受FGA-LAIs（p=0.0040）及FGA-OAPs（p=0.0491）的驱动。

单变量分析中，抗精神病药剂型（口服 vs. 长效针剂, p=0.2413）、类别（第一代 vs. 第二代, p=0.0638）、药物数量（单药 vs. 多药, p=0.2631），以及肌注（p=0.7004）及静脉（p=0.6495）给药，与NMS死亡均无显著相关性。

联用药

就药物类别而言，联用心境稳定剂（p=0.0519）、抗胆碱能药物（p=0.9512）、抗抑郁药（p=0.9185）、苯二氮䓬类药物（p=0.1036）与NMS死亡均无显著相关性。

绝大部分具体药物同样与NMS死亡无关，如锂盐（p=0.6073）及其剂量。仅有的例外为托吡酯（p=0.0236）、丙米嗪（p=0.0356）、氯氮䓬（p=0.0005）、氟西泮（p=0.0001）；这四种药物在死亡组中的使用比例更高，但样本量极小，解读须谨慎。

NMS临床表现

死亡组及存活组最常见的首发表现均为锥体外系症状（EPS, 34.0%），其次为高热（30.0%）。异常实验室指标（3.7%）及肌酸激酶升高（3.2%）是最罕见的首发表现。

单变量分析中，死亡组以自主神经功能紊乱为首发症状的比例显著高于存活组（36.5% vs. 23.9%, p=0.0433）。最后消失的症状方面，死亡组与存活组之间无显著差异。

死亡组的精神状态改变较存活组更严重（Francis-Yacoub量表中位得分8 vs. 4, p=0.0001），高热更严重（16 vs. 8, p=0.0001），收缩压（0 vs. 1, p=0.0032）及舒张压（0 vs. 1, p=0.0353）更低。值得注意的是，死亡组呼吸急促及呼吸改变较存活组更多见且严重（61.5% vs. 25.8%, p=0.0001）。

总体而言，死亡组的NMS临床表现较存活组更重（中位得分32 vs. 23, p=0.0005）。

NMS治疗手段

单变量分析中，死亡组停用抗精神病药的比例显著低于存活组（37.3% vs. 66.7%），但两组从症状出现至开始治疗的间隔并无显著差异。

药物治疗方面，促多巴胺能药物，主要为溴隐亭（n=190, 27.8%），是最常用的药物干预手段（n=234, 34.3%），死亡组与存活组的使用无显著差异（p=0.8042）。抗胆碱能药物及肌松剂（n=221, 32.5%）的使用频率也较高，死亡组使用较存活组更多（50% vs. 31.1%; p=0.0051）；此类药物中最常用的是丹曲林（n=164, 24.0%）。

苯二氮䓬在两组中的使用无显著差异（28.9% vs 31.9%, p=0.6539）。使用较多的苯二氮䓬为地西泮（n=89, 13.0%）和劳拉西泮（n=79, 11.6%）。

电休克使用较少（n=75, 11.0%），死亡组与存活组无显著差异（p=0.2111）。抗生素（42.3% vs. 17.0%, p=0.0001）及其他治疗（46.2% vs. 25.5%, p=0.0013）在死亡组使用更多，但抗凝治疗无显著差异（3.9% vs. 3.3%, p=0.8422）。

单变量分析中，死亡组被收入ICU（38.5% vs. 20.6%, p=0.0028）、插管（26.9% vs. 11.9%, p=0.0020）、血液透析（13.5% vs. 3.2%, p=0.0003）的比例显著高于存活组。

死亡预测因素

多变量分析中，以下四个因素可独立预测NMS死亡：

▶ 未停用抗精神病药（OR=4.39, 95%CI=2.14-8.99; p0.0001）

▶ 存在呼吸异常（OR=3.54, 95%CI=1.71-7.32; p=0.0004）

▶ 严重高热（39.0℃/102.5℉, uOR=1.30, 95%CI=1.16-1.46; p0.0001）

▶ 年龄较大（每增加1岁, OR=1.05, 95%CI=1.02-1.07; p=0.0014）

即便是在单变量分析中，抗精神病药剂型（口服 vs. 长效针剂）及类别（第一代 vs. 第二代）也与NMS死亡无显著相关性。

尽管仅依赖个案报告及病例集的数据，但本项研究已经是迄今为止探讨NMS死亡预测因素的规模最大的系统综述及定量分析。作者基于现有结果指出，及时停用抗精神病药对于降低NMS死亡率至关重要；当NMS患者存在呼吸变化，严重高热，和/或年龄较大时，死亡风险较高，须引起重视。

作者同时强调，尽管抗精神病药长效针剂不能像口服剂型那样立即停用，但结果也明确显示，抗精神病药剂型与NMS死亡无显著相关性。考虑到长效针剂相比于口服剂型的一系列优势，包括全因停药、复发、入院、死亡风险降低等，长效针剂仍应视为简化治疗方案及解决不依从问题的理想选择。

文献索引：Guinart D, Misawa F, Rubio-Lorente JM, Pereira J, de Filippis R, Gastaldon C, Kane JM, Correll CU. A Systematic Review and Pooled, Patient-Level Analysis of Predictors of Mortality in Neuroleptic Malignant Syndrome. Acta Psychiatr Scand. 2021 Aug 6. doi: 10.1111/acps.13359. Epub ahead of print. PMID: 34358327.

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