2022-02-27 07:30

万万没想到……竟会同时原发两种血液肿瘤|先入为主，险酿大错

记得那次经历是2021年刚过完国庆假期第一天上班，收到的其中一份骨髓标本，是肿瘤科送的，染过色后发现片子颜色非常蓝。

心里想着要“坏事”，从事形态的老师都知道，一般染色很蓝的片子往往提示骨髓增生明显或者极度活跃，也意味着患者病情并不乐观，可能是恶性血液病。我就先把片子放在低倍镜下看了一眼。

图 | 骨髓瑞吉氏染色10*10倍

果然不出所料，骨髓增生极度活跃，而且发现大量异常细胞浸润。

图 | 骨髓瑞吉氏染色10*100倍

随即我浏览了患者的病史

患者，女性，58岁。主诉：发现右乳结节，双侧甲状腺结节1周

现病史：1周前体检发现右乳肿物，双侧甲状腺结节，彩超示：双侧乳腺增生伴右侧腺体内实性结节（BI-RADS分类：IVb类），甲状腺双侧叶结节（TI-RADS分类：右侧叶伴钙化者IVa类，余III类），今为手术治疗来院就诊，门诊以“双侧甲状腺结节、右乳结节”收入甲状腺乳腺外科。发病来，患者神志清，精神好，饮食睡眠好，大小便正常，体重无明显变化。

查体：右乳7点钟距乳头6CM处可触一肿物，大小约2.0*1.5CM，质硬，边界不清、表面不光滑，活动度差，无按压疼痛。右腋下皮下可触及多枚质硬结节，大小约1*1.5CM，均质硬，边界不清，活动度差。余无阳性体征。

患者在体检时还做了CT检查：1.右肺下叶胸膜下局限性肺气肿；2.左肺舌叶及两肺下叶少量慢性炎症；3.右侧叶间胸膜积液；4.纵膈内多发小淋巴结影；5.双侧腋窝淋巴结增大；6.双侧乳腺内结节可能，请结合超声及其他检查；7.双侧胸背部软组织内多发点片样密度增高影，性质待定；8.胆囊炎，胆囊息肉不除外，请结合超声；9.右肾积水。

临床医生依据患者初步检查和体格检查，初步考虑为右乳癌可能性大。随后进行了穿刺活检术。

随后病理结果回示：考虑非霍奇金淋巴瘤，倾向于外周T细胞淋巴瘤，非特指型。

因活检组织局限，在肿瘤科指导意见下，结合患者意愿，又给予右腋下皮下结节切取活检术。

病理结果仍然考虑非霍奇金淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，非特指型。随后患者转入了肿瘤科。

当时我浏览完患者的病史，心里想原来是T细胞淋巴瘤骨髓侵犯，计数了200个有核细胞，此类细胞大约占45.5%，胞体大小不等，多数体积偏大，胞浆浓染，含有空泡及伪足。胞核大，呈圆形、椭圆形、不规则形，核染色质细致、核仁明显。由于送检的骨髓检查并未带外周血涂片，我又看了患者的入院时的血常规结果，想看看有没有侵犯外周血。

白细胞散点图显示原始细胞/异常淋巴细胞区域（红圈内）确实有一些散点出现，不排除有外周血的侵犯，不过当时并未涂片镜检。我就想着一会和临床医生联系一下让再查个血常规。这时候，加做的MPO染色也染好了。

图 | 骨髓MPO染色10*100倍

我大致看了一下，这类细胞都是阴性的，就更加确定自己的判断，按照淋巴瘤把骨髓报告发了出去，第二天患者复查了血常规。

可以看出，患者血常规白细胞数、单核细胞比例均明显增高，对照初诊时血常规的散点图，在原始细胞/异常淋巴细胞区域（红圈内）的散点明显增多，提示疾病进展迅速。也符合T细胞淋巴瘤侵袭性强的特点。

随即我就涂片镜检↓

图| 外周血瑞吉氏染色10*100倍

当时我看到外周血也有大量的类似骨髓的异常细胞。但是又有些细胞好像髓系原始细胞的“杯口细胞”。只不过当时这个念头也仅仅在脑海中一闪而过，由于之前的“先入为主”，让我想当然的认为这些“杯口细胞”应该是淋巴瘤细胞不规则的核异常，然而事情的结局却超出了我的预料。

几天之后，外送的骨髓流式结果出来了。

当时我看到结果的时候，一度怀疑过是不是病理和流式两者有一个搞错了，患者怎么会同时患上两种原发的血液肿瘤，然而事实摆在眼前，是我孤陋寡闻了。“先入为主”的思维方式狠狠的教训了我。随后患者其他结果陆续反馈

染色体结果：

突变基因：

融合基因：

看到突变基因结果中有FLT3、NPM1、DNMT3A突变时，我才明白当时一闪而过的“杯口细胞”的念头竟然就是真相。患者的的确确同时原发了两种血液肿瘤：外周T细胞淋巴瘤和急性髓系白血病。

警钟长鸣，再次恶补一下“杯口细胞”的相关知识吧。

原始细胞具有杯状核形态这一特点是Kussick最早在2004年报道的。杯状核细胞(cuplike nuclei cell, 俗称“杯口细胞”）定义为：细胞核凹陷度超过细胞核直径的25%，又称为鱼嘴样细胞(fishmouth)，并把杯状核原始细胞占骨髓原始细胞的比例≥10%定义为杯状核细胞阳性。

杯状核细胞的凹陷区域较细胞核颜色浅，较胞质颜色深，有些细胞凹陷发生在核的周边，产生杯状外观。有些则在细胞核内部，貌似胞核的一部分。杯状核细胞还可以出现核内陷裂开呈双叶。

杯状核细胞的形成与NPM1突变、FLT3-ITD突变密切相关^[1]。有“杯口细胞”的病例外周血都有较高的白细胞计数和原始细胞百分比，可能这两种突变与白血病细胞的增殖增加有关，并且可能在刺激增殖中具有协同功能。另外杯状核原始细胞在外周血涂片比骨髓涂片中更容易发现^[2-3]。这些特点帮助我们在病人的血常规涂片复检时发现此类原始细胞，从而为后续检查提供线索或作出可能存在NPM1、FLT3-ITD基因突变的预测。

“杯口细胞”最常见于AMLM1，其次在M2，M4，M5和具有MRC的AML中可出现。NPM1突变主要见于AMLM2，其次是M1，M4和M5。而M2和M1是具有NPM1和FLT3-ITD两种突变的患者的典型FAB亚型^[4]。

在流式免疫表型方面有报道^[1]表明具有NPM1突变和杯状核特点的AML缺乏CD34和HLA-DR的表达。多数杯状核细胞阳性的AML病例具有正常的染色体核型。单纯NPM1突变具有良好的预后，具有NPM1/ DNMT3A双突变或者NPM1/ FLT3-ITD双突变均预后不良，而NPM1/ FLT3-ITD / DNMT3A三突变的患者预后最差。

通过回顾本病例，我也有几点感悟：

一是对疾病的诊断不能固化思维模式，更不能不顾客观证据而去迎合自己的主观判断，要尽可能多方面、多角度的去分析，当然这需要丰富的知识储备。

二是人类所患疾病真是存在各种可能性，对疾病的认知能力也需要不断的总结积累，见多才能识广。

总之，在以后的工作中还会遇到各种未知的挑战，吾辈当脚踏实地方能行稳致远。

【参考文献】

[1].KussickSJ，StirewaltDL，YiHS，etal．A distinctive nuclearmorphology

inacute myeloid leukemia is strongly associated with loss of HLA －DR expression andFLT3 internal tandem duplication［J］．Leukemia，2004，18:1591 －1598.

[2].Su,Gao,Li,Tan,Cui,Hu.NPM1 , FLT3 -ITD, CEBPA , and c-kit mutations in 312 Chinese patientswith de novo acute myeloid leukemia[J].Hematology,2014,19(6)：324-328.

[3].RastogiP，NaseemS，VarmaN，etal.Immunohistochemical Detection of NPM1 Mutation in Acute MyeloidLeukemia and its Association With Cup-like Nuclear Morphology ofBlasts[J].Appl Immunohistochem MolMorphol.2016 Apr;24(4):261-267.

[4].MahmoodR, Altaf C, Malik HS, et al. Clinico-Haematologic association andprognostic relevance of NPM1 and FLT3-ITD mutations in acute MyeloidLeukaemia[J].Pak J Med Sci. 2019;35(1):23–28

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来源 | 检验医学

编辑 | 骆秉涵

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