观点|在心力衰竭患者中使用SGLT2抑制剂的六个启示
*仅供医学专业人士参考
钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可预防高危患者的心力衰竭发作，减缓已确诊患者的心力衰竭（HF）进展。多项大规模临床试验的证据一致，加强了临床医生对这些药物作用的理解，并强调了几个遗留问题。
近期，Nature Reviews Cardiology杂志发表了这篇《临床展望》文章，强调了在心衰患者中使用SGLT2i的六个启示。让我们一起来看看吧！
SGLT2i治疗的主要获益是减少心衰住院风险，而不是防止心血管死亡。
在12项大规模临床试验中，7万多名2型糖尿病（T2DM）患者（无心力衰竭）或已发生心力衰竭的患者（其中50%没有糖尿病）纳入研究，SGLT2i的长期治疗使心力衰竭的住院风险持续降低约30%。
这种获益体现该类药物的“每个成员”中，在治疗过程的早期（几周内）即有显著改变，而且与其他已确定的心力衰竭药物（包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ARNI）的获益相辅相成。
相比之下，SGLT2i对心血管死亡风险的影响是温和、脆弱、不一致的，而且比β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）和ARNI的效果更小。
尽管死亡率没有明显降低，但SGLT2i已经成为心力衰竭基础治疗的重要组成部分，因为其可以有效防止心力衰竭恶化。
实施有效的SGLT2i治疗比大多数其他治疗心衰的药物更容易。
许多治疗心力衰竭的药物必须以小剂量开始，以尽量减少低血压或液体潴留的发生，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS抑制剂）、ARNI和β受体阻滞剂便是如此。可耐受低剂量时，随时间推移逐渐增加剂量，直到达到目标剂量。达到目标剂量对β受体阻滞剂的疗效尤为重要。
相比之下，SGLT2i的目标剂量与起始剂量相同，而且启动治疗时通常不会出现可能导致剂量减少或停止治疗的不良事件。此外，许多治疗心力衰竭的药物需要每天服用两次（如某些RAAS抑制剂和ARNI沙库巴曲缬沙坦），而SGLT2i每天服用一次即可。
联合使用SGLT2i，可能会减轻与其他心力衰竭治疗药物的相关风险。
启动SGLT2i治疗时，往往会引起初期的利尿作用，这可能会抵消β受体阻滞剂启动治疗引起的液体潴留，并可能导致部分患者的心力衰竭恶化倾向。
此外，SGLT2i治疗可能减轻MRA引起的钾潴留现象。使用SGLT2i达格列净或恩格列净治疗，可减轻高钾血症风险，特别是接受螺内酯或依普利酮治疗的患者。
SGLT2i对在射血分数（EF）60%-65%范围内的心力衰竭患者均有良好效果。
多种对EF≤40%的心力衰竭患者有明显疗效的药物，对EF≥60%患者的疗效却有所减弱。ARNI和MRA的这种衰减模式很明显。
与之类似，在EF 60%-65%的患者中SGLT2i显示出一致获益，而在EF较高的患者中，SGLT2i效果有所减弱，体现在所有获益方面都出现减弱（包括其在减少心衰住院、改善健康状况和预防严重肾脏事件方面的作用）。
SGLT2i可减少大多数心力衰竭患者的主要肾脏不良预后。
许多心力衰竭治疗药物（如血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素受体阻断剂ARBs和MRA）在启动治疗和随访期间会产生氮质血症恶化，而且不能缓解心力衰竭所特有的肾功能下降情况。
相比之下，ARNI可降低主要不良肾脏预后风险，SGLT2i也具有这种肾脏保护作用，至少在EF60%的患者中如此。心力衰竭患者使用SGLT2i减少不良肾脏事件的风险，与T2DM患者使用这些药物的获益类似。
然而，启动SGLT2i治疗时，通常伴随着血清肌酐水平的适度增加（约0.2-0.3mg/dl），反映了这些药物降低肾小球内压的作用。这种早期效应与这些药物防止肾脏疾病进展的长期获益无关。
尽管在大规模临床试验中积累了大量SGLT2i的使用经验，但关于使用这些药物治疗心力衰竭的关键问题仍未得到解决。
EF≥60%的患者是否对SGLT2i的治疗反应良好？
EMPEROR-Preserved试验的结果表明，在射血分数最高的患者中，SGLT2i治疗对心衰和肾脏的影响可能会减弱，但DELIVER试验将对这些观察结果提供更多信息。
SGLT2i在心衰患者中的作用机制是什么？
部分研究人员认为，这些药物主要作为利尿剂，抑制了近端肾小管对钠的重吸收。
然而，当前具有说服力的证据表明，SGLT2i对细胞内的主调节开关产生作用，诱发饥饿模拟状态，并导致全系统诱发营养剥夺信号，进而在心脏和肾脏中产生自噬诱导、促进生存和抗炎作用。在临床环境中确认这一机制，还需要进一步研究。
关于SGLT2i疗效和安全性的临床试验证据的一致性表明，SGLT2i已经在大多数慢性心力衰竭患者的治疗中发挥了作用。了解其作用机制，可能会对疾病过程本身提供重要的启示。
来源：
Six lessons learned from the use of SGLT2 inhibitors in patients with heart failure.Nat Rev Cardiol. 2022 Jun 13. doi: 10.1038/s41569-022-00736-3.
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