郑迪教授:多款ALK-TKI显神通,探寻ALK融合阳性NSCLC一线治疗优选方案
间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点之一,素有“钻石突变”之称。与传统的治疗模式的“盲目轰炸”相异,ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)特异性地与ALK靶点相结合,使肿瘤细胞发生特异性死亡。精准靶向,高效抑制肿瘤,为ALK融合阳性晚期NSCLC患者带来生命的曙光。
自首个ALK-TKI克唑替尼于2011年获批后,国内临床上共有6款ALK-TKI——阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼相继获批,并应用于临床,其中克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼目前已经进入医保,国产的恩沙替尼二线治疗也已进入医保。基于此,医脉通特邀同济大学附属上海市肺科医院郑迪教授,分享ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗该如何选择。
郑迪教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
郑迪教授总结道,目前的ALK-TKI研究,有后线治疗交叉的临床研究中,OS都可能是很难获益的。此外,CROWN研究虽然不允许患者交叉使用洛拉替尼,但是克唑替尼一线治疗失败后,患者可选择其他的二代ALK-TKI,也就是说,CROWN研究的最终OS可能是“1+2”和“3+X”的比较结果。
郑迪教授认为,其原因可能在于各药物的毒副作用不同。相对于克唑替尼,布格替尼的三级以上不良事件多为实验室血液检查指标的升高,大部分患者无症状表现,不影响患者的生活质量,且相比克唑替尼,能带来生活质量多维度获益——如认知功能、情绪功能以及恶心呕吐腹泻的症状获益,因此布格替尼是生活质量有显著获益的二代ALK-TKI。
同样,从数值上看,恩沙替尼似乎比克唑替尼有更多的三级以上不良事件,但两组无统计学差异。
需要注意的是,洛拉替尼的毒副反应谱与其他ALK-TKI明显不同,根据CROWN研究的数据披露,部分患者会出现中枢神经系统不良事件,包括了认知功能、情绪和言语的变化,以及患者会出现高胆固醇血症,以及高甘油三酯血症,导致患者变胖。郑迪教授思考道,在洛拉替尼一线治疗的人群中,患者的PFS较长,并随着患者服药时间的延长,临床观察时间的延长,毒副作用可能还增加,即到最终研究结束时,三级以上的不良事件可能比目前披露的更高。
浙江省人民医院呼吸科彭玲教授发表于Frontiers in oncology的Meta分析表明,洛拉替尼的PFS和OS的获益更佳,但从毒副作用谱来看,洛拉替尼高于其他二代ALK-TKI,也高于一代ALK-TKI克唑替尼。相对来说,二代ALK-TKI的毒副作用较轻,阿来替尼和布格替尼的安全性较优。
与EGFR-TKI的临床应用情况不同,二代ALK-TKI,无论是阿来替尼还是布格替尼,在疗效和毒副作用的管理上都显著优于一代ALK-TKI克唑替尼,因此二代ALK-TKI代替一代成为了优选方案。
而目前的研究结果显示,虽然在疗效上三代ALK-TKI洛拉替尼有了提高,但同时毒副作用却大于一代ALK-TKI克唑替尼。郑迪教授说道,目前CROWN研究中OS还未达到,但根据既往经验来看,如果后线治疗有交叉使用,OS可能是很难达到获益。
郑迪教授指出,对于ALK融合阳性晚期NSCLC靶向治疗,临床医生应综合考量ALK-TKI的疗效和毒副作用,将疗效相对较优、毒副作用较轻的二代ALK-TKI作为一线治疗优选,将毒副作用相对较大的三代ALK-TKI会置于后线。
编辑:Uni
审校:郑迪教授
排版:Uni
执行:Uni
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