2022-07-14 16:21

ROF高峰论“道”①｜孙惠川教授：免疫治疗或将引领肝癌辅助治疗新变革

孙惠川教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员

中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委

中国医师协会肝癌专业委员会常委

中国医师协会肝脏外科学组秘书

上海市优秀学术带头人

上海市领军人才

国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017版、2019版、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家委员会秘书长

目前，根治性治疗是肝癌患者获得长期生存的最主要手段。肝癌的根治性治疗手段包括手术切除、肝移植和射频消融，并以手术切除为主。然而，术后复发率持续较高是中国肝癌临床治疗的一大难点。据报道，接受根治性手术切除的肝癌患者的5年复发率达40%-60%，5年生存率仅为50%-60%¹。孙教授指出，近年来肝癌患者的术后生存率有所提高，这是由于复发后治疗方案疗效的提升，而非术后复发得以减少。因此，对于术后肝癌患者，预防及减少复发存在着巨大的尚未被满足的临床需求。另外，由樊嘉院士牵头、全国100余位专家制定的国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》对肝癌切除术的定义更为广泛，推荐早期至部分晚期患者接受根治性切除治疗²，这与国外指南显著不同。后者仅对极早期患者进行根治性切除推荐，理论上，早期患者手术切除后的复发率一定远低于中晚期患者。

图1 中国肝癌临床分期及治疗路径

近三四十年来，研究者进行了诸多术后辅助治疗方案的探索，包括化疗、介入治疗、免疫治疗、细胞治疗、干扰素治疗、维甲酸治疗、抗病毒治疗等。就目前而言，仅有中山医院周俭教授牵头完成的临床研究支持TACE介入治疗和东方肝胆外科医院周伟平教授、程树群教授完成的临床研究支持抗病毒治疗等几种术后辅助治疗方式在中国达成共识。研究者对免疫治疗、干扰素及中医药也进行了一定程度的探索。

在肝癌辅助靶向及免疫治疗领域，大型国际、多中心3期STORM研究旨在评估索拉非尼术后辅助治疗肝癌患者的疗效及安全性，该研究结果为阴性³。孙教授认为，STORM研究未达到预期结果原因有三。其一，索拉非尼本身并非一类强效抑制肝癌的药物；其二，研究入组的患者较为早期，而早期患者的复发率较低，因此治疗很难体现有效性；其三，索拉非尼的副反应相对较大，患者的依从性也较低。此外，一项小样本单臂研究使用纳武利尤单抗作为肝癌患者术后辅助治疗方案，该研究取得了不错的结果⁴。然而，单臂研究相对较难体现药物的有效性，由于入组患者差异性，并不能与其他研究直接进行对比。

刚刚结束的2022年ASCO年会报道了一项中国《肝细胞癌术后辅助药物治疗临床现状：一项肝胆外科医生调研》的研究结果⁵。结果表明，大部分医生选择经动脉化疗栓塞（TACE）作为主要术后辅助治疗，靶向药物联合免疫治疗也常被使用。患者术后辅助药物治疗前，医生考量的主要是疾病因素、经济因素及药物安全性。因此，不难发现肝癌术后辅助治疗存在巨大的未被满足的临床需求。

目前，肝癌患者并无术后辅助标准治疗。孙教授表示，临床上，对于未进入临床试验的患者，一般选择介入治疗作为高危患者术后辅助治疗方案。如若符合临床试验纳入标准，那么患者可进入靶向单药、免疫单药或靶向联合免疫辅助治疗的临床试验。此外，如果患者可以接受术后使用靶向或免疫等治疗，那么临床医生也会在患者充分知情的情况下对患者进行术后辅助治疗，目前已有多项大型3期研究已在进行中。

肿瘤微环境中，肿瘤免疫逃逸与PD-1/PD-L1和T淋巴细胞的作用相关。PD-L1常在肿瘤细胞上过表达，通过与活化T淋巴细胞上的PD-1受体结合，发挥抑制细胞毒性T淋巴细胞的作用，从而使标记PD-L1的肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤效应。

孙教授表示，以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫治疗应该为术后辅助治疗的优势之选。就安全性及依从性而言，免疫治疗总体不良反应发生率较低，患者耐受性较好。从机制上出发，大多数肝癌患者的肝脏免疫微环境出现了一定程度的问题，致使肝脏免疫微环境不足以抑制肿瘤细胞的发生与发展。手术后，肝癌患者免疫力会明显下降，致使肝癌患者处于免疫抑制状态，从而加速肿瘤进展。此外，肝脏具有免疫耐受性，它的免疫能力相对低于其他器官。因此，如果术后应用免疫辅助治疗可能会重新激发肝癌患者的抗肿瘤免疫，有助于预防患者术后复发。总而言之，免疫治疗能否降低肝癌术后复发率最终还需要通过大型随机对照研究进行验证。

此前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”疗法）在晚期肝癌一线治疗中的应用已由IMbrave150研究得到证实。孙教授指出，IMbrave150研究结果显示^6-8，在晚期肝癌中，“T+A”组的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均较此前标准疗法有显著提升。值得注意的是，“T+A”还可改善肝细胞癌（HCC）患者的生活质量，“T+A”由此实现了对此前标准疗法的全面超越。基于IMbrave150研究的阳性结果，研究者开展了“T+A”术后辅助治疗肝癌患者的IMbrave050研究。

图2 IMbrave150研究全球人群OS及PFS结果

图3 IMbrave150研究中国人群OS结果

图4 IMbrave150研究生活质量结局

另外，理论上使用PD-L1和VEGF双重阻断可克服微环境诱导的耐药机制，增强抗肿瘤免疫并防止肝癌复发。孙教授强调，肝癌术后辅助治疗的选择必须重点关注对患者的生活质量的影响，手术后患者大概率可以达到治愈，理应具有良好的生活质量。如果术后辅助治疗的不良反应较多，那么这种治疗方式势必让患者唯恐避之不及。而“T+A”方案的耐受性好，对患者生活质量的影响相对可控，是一个优秀的联合治疗方案。

孙教授介绍，IMbrave050研究具有许多亮点。例如，它延用了标准的研究设计，使用“T+A”与现有标准治疗进行对照。IMbrave050研究的分层因素包括辅助TACE，没有回避中外肝癌医生的差异。患者术后可以由研究者选择应用一次辅助TACE，更符合中国的临床实践。分层分析可避免介入治疗的影响，更为科学，能得到患者与临床医生的认可。

IMbrave050研究不仅关注无复发生存期，还关注患者生活质量等临床结局。如果该实验获得成功，“T+A”将有望在全球范围内掀起肝癌术后辅助治疗的变革，填补术后辅助治疗空白并成为该领域的标准方案，惠及更多肝癌患者。因此，IMbrave050研究的结果非常值得期待。

图5 IMbrave050研究设计

肝癌辅助治疗领域已开展了多项免疫治疗相关的3期研究，但探索之路仍然任重道远。

图6 肝癌辅助免疫治疗研究一览

孙教授表示，目前有一些特征及指标可作为患者术后复发的预测因素，但其精确度尚有欠缺，期待未来有更精准的方法来捕获术后高复发风险的患者，真正实现个体化治疗。除此以外，未来还需要探索更精准的分子检测方法，以提示患者疾病进展状况及危险程度，从而指导患者选择最佳的术后辅助治疗时间。最后，联合治疗模式也是未来探索的重要方向，期待后续成熟的研究数据为临床决策提供更有价值的参考。

邀您参与调研

参考文献

1. Lim K C, Chow P K H, Allen J C, et al. Systematic review of outcomes of liver resection for early hepatocellular carcinoma within the Milan criteria[J]. Journal of British Surgery, 2012, 99(12): 1622-1629.

2. 国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》

3. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The lancet oncology, 2015, 16(13): 1344-1354.

4. Masatoshi Kudo, et al. 2022 ASCO GI Abs 416.

5. Hui-Chuan Sun, et al. 2022 ASCO Abs e16127.

6. Toh et al. Atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): results from the global and China enrolment phases of IMbrave150 APASL 2020

7. Galle P, et al. 2020 ASCO GI Abs 476.

8. Qin S,et al.2020 EASL Abs OP02-02.

Non-Promotional-Tecentriq-2022.07.M-CN-00003510 Valid Until 2024.07

编辑：HCM

审校：XY

排版：XY

执行：Uni

上一篇：多人确诊，已有死亡病例！近期要特别注意预防这种病！
下一篇：江门疾控最新提醒！来（返）江人员请注意

烧烤店爆炸正值用餐高峰二楼有KTV

男子相亲被女方父亲发现有肝病_父亲肝癌不好找对象

来源：钱江晚报小余今年32岁，自大学毕业后开始创业，没日没夜折腾几年后，公司终于步入正轨。事业有了，没个家怎么行？在老母亲的反复催促下，近日他与一个中医世家..

下一波疫情高峰是否已在路上

南极一冰架崩解面积堪比洛杉矶_南极冰架或将坍塌

来源：央视新闻客户端受气温异常升高影响，南极地区一座冰架日前崩解，面积与美国城市洛杉矶相仿。据美国有线电视新闻网3月25日报道，南极地区东部、约1200平方公里的康格..

试管免疫检查cd38是什么意思_免疫组化cd38是什么意思

大家好，今天来为大家解答关于试管免疫检查cd38是什么意思这个问题的知识，还有对于免疫组化cd38是什么意思也是一样，很多人还不知道是什么意思，今天就让我来为大家分享这个问题，现在让我们一起来看看吧！白血病流式细胞免疫CD38阳性什么意思是哪个类型的白血病？在慢性淋巴细胞性白血病白血病的患者..

网红虚构自己患肝癌引众怒本人道歉

体液免疫是指什么意思_体液免疫为什么叫体液免疫

大家好，关于体液免疫是指什么意思很多朋友都还不太明白，今天小编就来为大家分享关于体液免疫为什么叫体液免疫的知识，希望对各位有所帮助！什么叫体液免疫，什么叫细胞免疫，他们之间有什么区别吗体液免疫，即以效应B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制。负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫的抗..

抢救室无处下脚，病房一床难求，新冠感染高峰下的救治实录

“我以为自己过不了这一关了，没想到还能重新好起来。”元旦后的第一个周末，泰康仙林鼓楼医院的老年病区里，即将出院的梁奶奶紧紧握着医护人员的手，感谢她们这一个月来的..

上海感染高峰到什么阶段了？护理阿姨紧缺！700元/天找不到人

近日，全国多地宣布感染高峰已过。　　1月9日，浙江、河南发布消息称，该省已经平稳度过第一波感染高峰。　　此前，重庆、四川、海南海口和三亚等地也表..

金正恩携女儿视察导弹库，朝鲜核武库或将“几何级”扩容

金正恩在朝鲜劳动党中央八届六次全体扩大会议上。图/人民视觉2022年年底，朝鲜劳动党中央八届六次全体扩大会议在平壤召开，朝鲜2023年度“核武力及国防发展变革战略”首次..

感染高峰下顾此失彼，老年人疫苗接种再次失速

岁末年初，短短一月间，新冠感染海啸与重症高峰接踵而至，致使计划中的全国范围的一场“接种攻坚战”被迫中断。“攻坚战”重点针对老年人群，这也是疫情三年来中国最大的“..

新北市长侯友宜或将挑战2024，传国民党拟派江启臣参加新北市长补选

台湾《美丽岛电子报》日前公布民调称，新北市长侯友宜在民众“对可能参加2024年‘大选’或具有指标性的政治人物信任度”调查拿下第一，并以70.5点的信任指数力压民进党籍赖..

权威回应：新冠不是大号感冒，此轮感染高峰后病毒会逐渐“传不动了”

2022年12月26日，国家卫生健康委发布公告，为贯彻落实党中央、国务院决策部署，高效统筹新型冠状病毒感染疫情防控和经济社会发展，将于2023年1月8日将新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”。调整后，对新冠病毒感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者，不再划定高低风险区，疫情防控..

国务院联防联控机制：动态采取限制聚集性活动等措施压制疫情高峰

【国务院联防联控机制：综合评估疫情流行强度、医疗资源负荷和社会运行情况等依法动态采取适当的限制聚集性活动和人员流动等措施压制疫情高峰】财联社12月26日电，国务院联防联控机制印发关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案，强化疫情监测与应对。动态追踪国内外病毒变异情况，评..

青岛：正处于高峰来临前的快速传播阶段；已构筑医疗救治三道防线

今天，市卫生健康委主任薄涛介绍，当前青岛的新冠感染，发病高峰期还未到来，正处于高峰来临前的快速传播阶段。按照监测数据推测，青岛目前每日新增感染量为49万人-53万人，明后天会在此基础上以10%增速增加。目前青岛已建立，并完善分级分类诊疗体系，构筑了医疗救治三道防线。第一道防线是社区诊疗点..

多地倡导无症状和轻症可上班，抗原试剂“一盒难求”局面或将扭转

连日以来，抗原试剂盒“一盒难求”，成为了抢手的香饽饽。受各地陆续取消核酸检测点的影响，抗原试剂成为了居民判断自己是否感染新冠病毒的重要手段。员工“阳性请假”或者..

油价19日迎年内“最后一调”或将“三连跌”

中新网12月17日电 (中新财经葛成)12月19日24时，国内新一轮成品油调价窗口将开启。　　本轮调价将是2022年国内油价“最后一调”。继上轮成品油价格“两连跌”后..

张伯礼：明年1、2月高峰过后，疫情有望进入常态不会出现大规模感染

来源：生命时报在2023环球时报年会生命健康分论坛上，张伯礼表示，目前疫情形势发生了很大变化，应以变应变，我国防控政策也是按照这个逻辑在不断优化调整。奥密克戎病毒感..

专家研判：“山东下个月或出现首波感染高峰”

“我感觉身体不舒服，是不是也阳了……”在流感高发季节，随着全国各地疫情管控措施的进一步优化，不少人在调侃“阳过”“重阳”段子中，有了些许焦虑。抗原自测盒、N95口罩、连花清瘟、布洛芬等医药物品一时间成为紧俏品，甚至平日里名不见经传的黄桃罐头也能跟着火一把。当下，有无所谓“免疫者”？..

邮政、顺丰、京东物流等开启夜派模式，缓解北京快递派件高峰

针对近日北京快递积压、快递员人手短缺，派件难等问题，12月13日，国家邮政局发布消息称，截至12月11日，全国关停邮政快递分拨中心已经清零，全国仅有北京等地400余个网点..

本文由医脉通肿瘤科来源发布

ROF高峰论“道”①｜孙惠川教授：免疫治疗或将引领肝癌辅助治疗新变革

肝癌

评论问答