2022-07-15 03:40

1型糖尿病的特殊类型：免疫检查点抑制剂所致糖尿病的诊治

编者按：免疫检查点抑制剂（ICI）作为肿瘤免疫治疗的一种新方式而广受关注, 但ICI通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能致机体多个系统产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应。1型糖尿病虽然是较为罕见的免疫相关不良反应，但易发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒，且多数需要终生依赖胰岛素治疗。随着临床免疫检查点抑制剂的广泛临床应用，免疫检查点抑制剂相关1型糖尿病（ICI-T1DM）的发生势必越来越多，应引起临床重视。在近期举办的2022中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，来自南京医科大学第一附属医院的杨涛教授结合临床病例分享了ICI-T1DM的诊治进展。

从一个病例说起

患者，女，52岁，因“发现血糖升高一月余，口干多饮多尿一周”来院就诊。

该患者为肺腺癌术后，接受PD-1抗体治疗8个疗程（16周）后出现空腹血糖受损并短时间内迅速发生糖尿病酮症酸中毒，查糖化血红蛋白为8.1%，空腹和负荷后C肽均3.33 pmol/L，糖尿病相关胰岛自身抗体均为阴性，HLA基因检测提示DRB1*0301∶0301为易感基因型。入院后，给予该患者常规静脉补液以及后续胰岛素强化治疗好转后出院。

经过16个月的随访，患者胰岛β细胞功能仍为衰竭状态，血糖波动较大，提示该病例为一种新的糖尿病类型，即免疫检查点抑制剂所致1型糖尿病（ICI-T1DM）。

内分泌不良反应是ICI最常见的不良反应之一

ICI作为可激活效应T细胞从而杀伤肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方式而广受关注，目前ICI分为三类——PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，已被批准用于多种肿瘤的治疗，临床研究也逐步增多。但ICI通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能致机体多个系统产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应（irAEs），内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌腺体功能紊乱。

自2017年以来，国际陆续推出了irAEs相关诊治的指南/共识，但国内尚无针对ICI引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。为规范和提高临床对irAEs的诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，同时综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》，为医生在临床实践和临床研究中提供参考。

ICI-T1DM虽较少见，但易发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒（DKA），且多数终生需要胰岛素治疗。下面就ICI-T1DM的流行病学、免疫遗传学特征、临床特征以及临床管理逐一介绍。

ICI-T1DM的流行病学

ICI-T1DM是相对少见的irAE，目前缺乏大规模的病例队列研究，已报道的发病率在0.6%~1.8%。发生ICI-T1DM的中位时间和中位用药周期时间异质性大，可见于用药后1周~228周，出现DKA、胰岛自身抗体阳性、PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者发病时间更短。

接受PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者ICI-T1DM的发生率更高，其次为PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂相关T1DM偶有报道。这其中的机制尚未完全明确。

因此，应用 PD-1 / PD-L1 抑制剂后应常规监测静脉血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素、C肽水平，仅使用 CTLA-4 抑制剂者无需常规监测血糖。

ICI-T1DM的遗传学特征

人类白细胞抗原（HLA）基因是T1DM最重要的遗传易感性基因。ICI-T1DM患者中最多见的HLA基因型是HLA-DR4（76%），但由于目前仅有少数研究进行HLA分型，未来还需要大规模的研究进一步评估HLA基因以及其他的遗传风险因素与ICI-T1DM的关联性。

ICI-T1DM的免疫学特征

细胞免疫：胰腺中CD8⁺T细胞浸润明显

Hughes等检测了4例HLA-A*0201使用PD-1抑制剂治疗后新发T1DM患者外周血中抗原特异性CD8⁺T细胞，发现其中2例患者的胰岛抗原特异CD8⁺T细胞增加。Yoneda等观察发现一例ICI-T1DM患者的胰腺中胰岛β细胞残存量非常少，T淋巴细胞浸润明显，且多为CD8⁺T细胞，该研究是自身免疫机制参与ICI-T1DM的有力证据。与经典T1DM相比，ICI-T1DM患者残存β细胞似乎更少，因此推测与经典T1DM相比，ICI-T1DM患者β细胞可能受到更为彻底的损伤。

体液免疫：半数出现胰岛自身抗体阳性

胰岛自身抗体是胰岛β细胞遭受免疫破坏可靠的生物学标志，但胰岛自身抗体和ICI-T1DM的关系尚不清楚。约一半的ICI-T1DM出现胰岛自身抗体阳性，阳性率最高的为谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），因此，GADA可作为一线筛查指标，如GADA阴性，可再筛查其他胰岛自身抗体。目前抗体检测对治疗和预测转归的应用价值尚不明确，抗体阳性和抗体阴性可能代表不同的病理生理过程。与GADA阴性的患者相比，GADA阳性的患者发病时间似乎更短。

ICI-T1DM的临床特征

发病年龄晚

与经典T1DM相比，ICI-T1DM发病年龄较晚，考虑可能与肿瘤患者起始使用ICI的年龄和时间有关。男性占比略高，可能与接受ICI治疗的男性患者较多有关。

临床表现多样

ICI-T1DM临床表现可为无症状或多饮、烦渴、多尿、体重减轻等高血糖症状，甚至严重的可出现恶心、呕吐、昏迷等DKA症状。ICI-T1DM起病前流感样症状不常见，多数患者急性起病，可在短时间内出现高血糖或DKA，糖化血红蛋白可正常、轻度或明显升高，可协助诊治，但并非确诊的主要依据。

胰岛功能衰竭快

绝大多数患者发病时几乎无残存的胰岛功能，85%~93%的患者起病时C肽水平低或检测不出。一项研究观察了4例ICI-T1DM患者的血糖波动情况，发现葡萄糖变异系数高达43%~57%，推测与患者起病后1个月内C肽分泌几乎完全缺失、进入脆性糖尿病期、血糖波动大相关。由此可见，和经典T1DM相比，ICI-T1DM胰岛功能衰竭似乎更快，ICI致胰腺自身免疫损伤一旦启动，胰岛功能极速衰竭，类似暴发性T1DM。

易合并其他内分泌腺体损伤

研究发现ICI-T1DM易合并其他内分泌腺体损伤，如：甲状腺、垂体、肾上腺等，其中甲状腺腺体损伤发生率较高。因此已发生一种自身免疫性损伤者，应加强血糖监测，特别关注是否发生胰腺免疫损伤。对于接受ICI治疗的患者在发生T1DM后仍应密切监测，以便及时发现其他内分泌腺体的损伤。

ICI-T1DM临床管理

早期诊断

若患者使用ICI前血糖正常，ICI治疗后满足以下三条之一时可诊断为免疫检查点抑制剂相关糖尿病：①典型糖尿病症状(高血糖所导致的烦渴、多饮、多尿、体重减轻) 或皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱的临床表现，并且随机血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；③75 g葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1mmol/L。

免疫检查点抑制剂相关糖尿病患者应评估胰岛功能、糖化血红蛋白，有条件者应进行胰岛自身抗体检测，根据检查结果综合判断糖尿病分型以指导治疗方案的制订。

根据血糖水平进行病情分级，一般分为4级（如下表）

首选胰岛素治疗

胰岛β细胞功能损伤往往是不可逆的，胰岛素替代治疗是首选的治疗方案。ICI-T1DM的发生对患者生存率影响的报道存在异质性，目前尚缺乏大型前瞻性研究的证据。因此，ICI-T1DM的管理、是否停用ICI治疗，主要依据患者的临床表现、血糖升高程度、是否合并DKA等综合判断。明确患者ICI不良反应分级，如不良反应1级可以继用ICI治疗，如≥2级考虑暂停ICI直到血糖控制恢复到1级。

糖尿病发病后血糖监测频率

应根据治疗的不同阶段血糖控制的平稳情况实行个体化的监测频率及手段，具体可参考《中国血糖监测临床应用指南 (2015年版)》。

血糖控制目标

建议制订个体化的血糖控制目标，具体可参考 2017年《中国住院患者血糖管理专家共识》。

随访

免疫检查点抑制剂相关糖尿病通常是永久性的，因此ICI治疗停止后也应继续糖尿病的治疗和随访，建议每个治疗周期开始前(2 ~ 3周)进行血糖监测，治疗结束后每隔3~6 周进行血糖检测，每3个月监测 1 次糖化血红蛋白；每次就诊时应询问症状性和无症状性低血糖，对于无症状低血糖或出现过 1 次或多次严重低血糖的患者，应重新评估其治疗方案；定期对患者及其家属进行预防DKA的健康教育，包括监测血糖、及时调整胰岛素剂量的重要性；定期评估糖尿病微血管及大血管并发症；随访期间应加强患者自身管理并对患者提供专业的糖尿病教育；因存在停止使用免疫检查点抑制剂后出现内分泌腺体损伤的报道，建议即使停用免疫检查点抑制剂仍定期随访观察。

免疫检查点抑制剂相关糖尿病的管理及随访流程

需再次内分泌干预的时机

血糖控制不佳、应激状态(如感染等)出现严重并发症或正在接受可能导致血糖波动的治疗时均需再次至内分泌科就诊。

总结与展望

ICI-T1DM发病率低，是较少见的不良反应，多见于接受PD-1/PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂治疗患者。早期诊断及适当管理至关重要。免疫检查点抑制剂所致糖尿病起病急，糖尿病酮症酸中毒常见，糖化血红蛋白常轻-中度升高，发病时几乎无残存胰岛功能，约半数存在胰岛自身抗体，多数需要终生依赖胰岛素治疗。随着免疫检查点抑制剂临床广泛应用，ICI-T1DM势必越来越多，临床医生应当加强认识，以期早期识别、正确处理该类问题。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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