周智广教授：精准医疗时代下，糖尿病的精准分型在何方？
编者按：随着免疫学和分子遗传学技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已经比较明确，相应地，糖尿病的精准分型也取得了不小的进展。在2022中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授以“糖尿病精准分型的共识与思考”为题进行了精彩纷呈的报告，现整理其精萃，以飨读者。
糖尿病是一组高度异质性的疾病，遗传和环境因素及其相互作用可影响多种机制（如自身免疫、β细胞数量减少、胰岛素分泌缺陷、炎症、保健障碍等），导致每个糖尿病患者的发生和进展不同。这些个体差异性导致了糖尿病类型之间的异质性，如早发型TIDM、LADA、KPD。也正是如此，病理生理的异质性促进了糖尿病精准医学的发展。
随着对糖尿病探索和认识的逐渐深入，糖尿病分型也在不断演变，主要经历了3个发展阶段：基于临床特征分型（1965~1996）、基于病因发病机制与临床特征分型（1997~2019）、基于病因学与精准医学分型（2020至今）。在不同的阶段中，不同学术组织对糖尿病分型的建议也在求同存异中不断变化。目前，不同指南对糖尿病分型略有差异（表1）。表1. 不同指南对糖尿病分型的建议
随着临床证据的积累和检测技术的进步，糖尿病分型诊断的方式在不断更新。而准确的病因分型是个体化精准治疗的基础与关键。鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心(长沙)组织专家制定并发布了《糖尿病分型诊断中国专家共识》（以下简称“共识”），以期规范糖尿病分型诊断流程，早期识别病因明确的糖尿病个体，推进实现精准治疗。共识中，根据病因将糖尿病分为T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM、未定型糖尿病、T2DM共6种类型，以实现个体化的精准治疗。病史采集及体格检查：对糖尿病病因分型诊断有重要提示价值，临床应详细询问病史及体检并综合分析。胰岛β细胞功能：血清C肽是临床评价胰岛β细胞功能主要指标，为区分糖尿病类型的重要参考。刺激后C肽＜200pmol/L，提示胰岛功能较差，考虑T1DM可能性大；＜600pmol/L，提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；≥600pmol/L，提示胰岛功能尚可，考虑T2DM可能性大。胰岛自身抗体：反映胰岛β细胞遭受自身免疫攻击的关键指标，用于自身免疫性T1DM诊断，推荐采用国际公认放射配体法及酶联免疫吸附法（ELISA）检测。其他指标：包括血清胰岛素、糖化血红蛋白、血/尿淀粉酶、超敏C反应蛋白、乳酸检测、抗核抗体等其他自身抗体、眼底检查、电测听、声阻抗、肌电图等，相应的意义见表2。表2. 糖尿病分型诊断相关的指标及意义
从病因角度，按胰岛抗体是否阳性，可分为自身免疫性或特发性。自身免疫性T1DM：可表现为暴发性、经典性、缓发性（缓发性——根据发病年龄，区分为LADA和LADY）。具体来看，LADA诊断标准：（1）糖尿病起病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年。LADY诊断标准：（1）起病年龄＜18岁；+上述的（2）和（3）。特发性T1DM：可表现为暴发性、经典性，是一类病因未明的亚型，其胰岛β细胞破坏机制不明确。具有T1DM的典型临床特征。但胰岛自身抗体阴性，对其病因探讨甚为重要。经典性TIDM：发病年龄通常＜20岁，“三多一少”症状明显，以酮症或酮症酸中毒起病，体型非肥胖，依赖胰岛素治疗，血清C肽明显降低，且大多数有胰岛自身抗体。暴发性T1DM：多见东亚人群，在我国占新发T1DM的10%。其诊断标准为：（1）高血糖症状出现1周内发展为酮症或酮症酸中毒；（2）首诊血糖水平≥16mmol/L，且HbA1c8.7%；（3）空腹血C肽100pmol/L和/或负荷后血C肽＜170pmol/L。缓发性TIDM：在中国成年人中，缓发性T1DM（即LADA）约占所有T1DM的2/3。迄今发现70余个单基因糖尿病的致病基因，大多数通过影响胰岛β细胞功能而致（同一基因不同位点的突变引起的糖尿病，临床表型可以为差异较大的多种类型）。占所有糖尿病1%~5%，分为胰岛β细胞功能缺陷性和胰岛素作用缺陷性两大类型。胰岛β细胞功能缺陷性单基因糖尿病：主要包括新生儿糖尿病（NDM）、 MODY、线粒体糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、自身免疫单基因糖尿病。胰岛素作用缺陷性单基因糖尿病：表现为明显高胰岛素血症，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血症，可分为严重胰岛素抵抗单基因糖尿病、脂肪萎缩单基因糖尿病。内分泌疾病性糖尿病：多种内分泌激素具有拮抗胰岛素作用，激素分泌亢进的疾病可致糖尿病。罕见免疫介导性糖尿病：主要包括僵人综合征和胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。胰源性糖尿病：任何引起胰腺广泛损伤的疾病均可能导致糖尿病。遗传综合征相关性糖尿病：由多个基因或染色体异常所致，其伴发的糖尿病多与遗传缺陷所致性发育异常或肥胖所致胰岛素抵抗有关。药物或化学品相关性糖尿病：通过拮抗胰岛素作用、直接破坏胰岛β细胞或活化免疫状态诱导免疫损伤胰岛β细胞等机制导致糖尿病。感染相关性糖尿病：以病毒报道最多，通过直接破坏或分子模拟方式介导胰岛β细胞损伤所致。GDM是指与妊娠状态相关的糖代谢异常，但未达到非孕人群糖尿病诊断标准，与妊娠中后期的生理性胰岛素抵抗相关。GDM约占妊娠期高血糖的75%~90%。需与妊娠期显性糖尿病进行鉴别，这一疾病虽是在孕期发现的，但已达到非孕人群糖尿病诊断标准，其糖代谢紊乱大多不会在妊娠结束后恢复正常。根据其症状、体征和已经完成前述的胰岛功能、胰岛自身抗体及基因检测等结果仍不能分型者，“未定型”强调随访及今后病因确诊的必要性。T2DM是最主要的糖尿病群体，迄今病因欠明确，为排除性诊断，即患者在被排除T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM后且无未定型糖尿病的特征，可诊断为T2DM。T2DM临床表型异质性大，目前无特定的分型诊断标准。对T2DM进一步划分亚型，有助于精准诊治。Groop团队根据大数据+AI分析后提出六个变量：年龄、BMI、GAD抗体、HbA1c、β细胞功能和胰岛素抵抗，并建议将糖尿病分为严重自身免疫性糖尿病（SAID）、严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）、轻度年龄相关糖尿病（MARD）五种类型，其中SIRD、MOD、MARD考虑可归类为T2DM的亚型。此外，也有学者提出以β细胞为中心的糖尿病分类法。规范糖尿病分型诊断流程有助于早期识别病因明确的糖尿病个体，推进实现精准治疗。共识中推荐采用以下规范的诊断流程对糖尿病分型（图1）。
图1. 糖尿病分型诊断流程
《糖尿病分型诊断中国专家共识》基于病因学和精准医学，将糖尿病分为T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病、未定型糖尿病、T2DM共6大类型。共识中明确病史采集和体格检查，基本检验及辅助检查，胰岛β细胞功能，胰岛自身抗体，基因检测（选择）的诊断依据，并提供具有良好可操作性的诊断流程图，以期指导临床糖尿病个体化精准医疗。
参考文献：
《糖尿病分型诊断中国专家共识》中华糖尿病杂志, 2022,14(2) : 120-139
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