哪些是2型糖尿病缓解的预测指标？
2型糖尿病（T2DM）一直被认为是一种遗传因素与环境因素相互作用所致、以高血糖为特征的进展性疾病，需要长期使用降糖药物治疗。近年来，随着T2DM 疾病谱的改变和循证医学证据的不断积累，T2DM缓解受到广泛关注。2022年7月29~31日在贵阳举办的第二十五次全军内分泌代谢病学术大会上，中山大学附属第一医院李延兵教授介绍了T2DM缓解的预测指标及证据基础。近年来，大量研究证据显示，部分T2DM患者采取某些干预措施（强化生活方式干预、代谢手术、药物治疗）后，可停用降糖药或转为低强度降糖治疗而血糖仍处于正常或接近正常水平，多数学者用“缓解（remission）” 来描述这种代谢持续改善至接近正常的状态[1]。T2DM缓解受到广泛关注，2021年国际及国内均发布T2DM缓解专家共识（图1）[2~4]。在《短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识》中，T2DM缓解的定义是指患者在脱离降糖药物及持续治疗措施的情况下，HbA1c6.5%，空腹血糖7.0 mmol/L，餐后2h血糖10.0 mmol/L，属于更严格的逆转状态。T2DM缓解的意义为：延缓疾病进展、改善疾病进程、较长时间内免于使用降糖药、提高患者信心和生活质量、减轻心理负担、提升生活质量、节省医疗花费、增加依从健康生活方式的信心。图1. 2021年国际及国内发布的T2DM缓解专家共识最新共识对T2DM的缓解标准，从缓解切点和维持时间方面进行相应更新
目前对于T2DM缓解的定义、标准、缓解时长等方面尚待进一步达成共识和开展研究。2009年美国糖尿病协会（ADA）首次发表T2DM缓解标准，2021年国际及国内各大组织对T2DM缓解标准进行更新，主要是对缓解切点和维持时间进行更新（图2）。需要强调的是，目前没有T2DM被治愈的证据，T2DM“缓解”后，即使继续保持导致缓解或其他替代的措施，但有的患者血糖水平仍会再次升高至需要采用药物控制的水平。T2DM之所以可以得到缓解，机制主要涉及纠正能量平衡及诱导β细胞再分化。强化生活方式及代谢手术诱导T2DM缓解的可能机制为纠正能量平衡、减轻体重、减少脂肪肝和脂肪胰[5]。药物治疗诱导T2DM缓解的可能机制[1,6]为缓解高糖毒性、促进β细胞修整、促进去分化的β细胞再分化、恢复胰岛素分泌能力。采用生活方式干预逆转T2DM的DiRECT研究[7]中，平均基线HbA1c为7.6%的轻度高血糖患者在接受强化生活方式干预后，第1年、第2年时糖尿病缓解率分别为46%和36%，其中体重降低≥15 kg者的缓解率可达86%。该研究表明，强化生活方式干预可使超过1/3病程6年内的T2DM患者获得缓解；体重下降越大，糖尿病缓解率越高。但Look AHEAD研究[8]表明，强化生活方式干预的T2DM缓解率随时间延长而下降，且与体重降幅、基线HbA1c及病程等有关。代谢手术可使肥胖患者获得T2DM缓解，不仅缓解率高，且持续时间长。一项网状荟萃分析[9]纳入2008~2018年对肥胖T2DM患者进行代谢手术的RCT研究，评估不同代谢手术治疗对糖尿病缓解的作用。共纳入17项RCT研究，包括1108例患者，年龄30~60岁，病程0-5年，BMI≥30 kg/m2或BMI≥25 kg/m2至少合并1种肥胖相关并发症。结果表明，不同术式随访3年的T2DM缓解率为24.9%~91.3%，其中胆胰旁路术（BPD）的缓解率最高。但是，代谢手术为有创治疗，且对患者BMI有一定要求，仅适合少数T2DM患者。代谢手术的术后并发症包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等；远期并发症包括营养缺乏、胆石症、內疝形成等。目前，不同指南对T2DM患者代谢手术的适应证进行了推荐。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[10]推荐：代谢手术可用于BMI≥32.5 kg/m2的T2DM患者。2021年ADA指南[11]推荐代谢手术可用于以下人群：BMI≥40 kg/m2的T2DM患者；BMI 35.0~39.9 kg/m2（通过非手术方式不能达到持久减重及并发症改善）；BMI 30.0~34.9 kg/m2时可作为一种选择（通过合理的非手术方法，没有达到持久的减重和改善共病）。大量证据表明，药物治疗使新诊断或已诊断患者获得至少1年T2DM缓解。一项研究[12]表明，新诊断T2DM强化治疗后缓解率，1年约60%，2年约40%，5年约27%。对于口服降糖药（OAD）和胰岛素治疗缓解率的比较，一项多中心随机、平行研究[13]纳入中国9个中心共382例新诊断T2DM患者，年龄25~70岁，空腹血糖7.0~16.7 mmol/L，随机分为三组，分别接受短期胰岛素强化治疗[持续皮下胰岛素输注（CSII）或每天多次胰岛素注射（MDI）]或OAD治疗。结果表明，胰岛素强化治疗的无药缓解率显著高于OAD，CSII组1年缓解率51.1%，MDI组1年缓解率44.9%，OAD组1年缓解率26.7%。新型OAD（GLP-1RA、SGLT2i）等虽可改善血糖，但目前尚缺乏以糖尿病缓解为主要终点的临床研究。因此，对于不同患者，需采取适宜的干预措施以期获得T2DM缓解（图3）。生活方式：强化生活方式干预缓解T2DM与体重降低程度、年龄、糖尿病病程有关；代谢手术：研究显示，年龄较轻、病程轻短、胰岛功能较好，预示患者有较大的机会通过代谢手术获得糖尿病缓解。证据多来自病程较短、轻中度血糖升高、显著肥胖的人群，而手术相关的创伤、围术期风险、术后长期的营养管理和低热量饮食等生活方式干预的长期依从性等问题尚未完全解决；药物治疗：胰岛素强化治疗时较低的基线空腹血糖、较高的BMI、较好的早相胰岛素分泌恢复、较低的外源性胰岛素需要量、较短的病程，预示患者有较大的机会获得缓解。
图3. T2DM缓解的不同干预措施
新诊断T2DM患者：HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L或伴有明显高血糖症状时，可启用胰岛素强化治疗。HbA1c7.5%~8.9%或空腹血糖8.0~11.0 mmol/L，可谨慎实施胰岛素强化治疗。已诊断T2DM患者：联合OAD或起始胰岛素治疗3个月以上HbA1c≥7.5%，可考虑实施胰岛素强化治疗。一般人群的控制目标：空腹及餐前血糖6.1 mmol/L、餐后2h血糖8.0 mmol/L、每日血糖应至少70%符合上述标准（即TIR70%）。年轻、肥胖、无显著并发症患者，在确保安全的基础上，可采用更严格的降糖目标：空腹及餐前血糖4.4~5.6 mmol/L、餐后2h血糖4.4~7.6 mmol/L。治疗期间应进行每日7次以上指尖血糖监测。《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》[1]提出，短期胰岛素强化治疗方案包括持续皮下胰岛素输注（CSII）、基础-餐时胰岛素注射以及每日3次预混胰岛素类似物注射方案（图4）。推荐以CSII作为胰岛素强化治疗的首选治疗方案。
图4. 胰岛素强化治疗的治疗方案
疗效判定的意义：胰岛素强化治疗后，随着时间推移，体重增加、其他影响糖代谢的疾病和治疗措施、β细胞持续衰退都可能导致高血糖复发。鉴于约50%患者可获得1年以上缓解，判断哪些患者存在复发倾向有助于制定后续管理方案。疗效判定的指标：强化胰岛素治疗缓解T2DM的疗效应答的精准预测模型还有待建立。建议临床医师根据患者胰岛素强化治疗前、治疗中及治疗后的临床指标判断治疗应答，制定后续的综合管理方案。短期胰岛素强化治疗研究中获得长期缓解的T2DM患者特征：年龄更轻、基线体型偏胖、基线HbA1c更低、达标更快、治疗后血糖水平更低、病程较短（已诊患者，2~5年内）。与胰岛素强化治疗应答相关的预测因子[1]：基线时预测因子包括年龄小、空腹血糖11.1 mmol/L；更低的红细胞分布宽度、更短的病程（2年）、HOMA-IR 较高、BMI较高；强化治疗过程中的预测因子包括较低的平均血糖水平、胰岛素迅速减量（50%）和轻度低血糖；强化治疗后的预测因子包括胰岛功能和胰岛素敏感性恢复/治疗后空腹血糖更低（6.1 mmol/L）、治疗后1个月1,5-脱水葡萄糖醇更高、患者依从性好和正面的疾病态度。无论采用哪种治疗方式，T2DM均需实施长期的综合管理。制定合理的后续管理方案对维持强化治疗的获益至关重要。持续向患者提供医疗支持、教育，鼓励其继续长期维持健康的生活方式对维持短期胰岛素强化治疗的获益至关重要。新诊断及具有一定病程、血糖控制不佳的T2DM患者胰岛素强化缓解治疗流程图见图5、6，生活方式干预及教育应贯穿在整个管理过程中。血糖的完美达标需各方面的密切配合，短期胰岛素强化治疗根据患者的血糖、运动和饮食状况密切调整胰岛素输注方案，使血糖严格达标，达标后及时调整胰岛素剂量以减少低血糖的风险，推荐短期胰岛素强化治疗期间严格遵循糖尿病医学营养治疗以及运动治疗。
图5. 新诊断T2DM患者的胰岛素强化缓解治疗流程图
图6. 已诊断T2DM患者的胰岛素强化缓解治疗流程图
实施缓解T2DM治疗需要建立多学科团队（图7）。完善的跨学科团队应由内分泌医师、营养（医）师、运动师、糖尿病教育者或健康管理师、心理咨询师组成。有时还需要胃肠外科医师加入。
图7. 跨学科团队的职责
糖尿病缓解治疗相关研究方兴未艾，相关基础理论有所突破，临床应用前景广阔。T2DM 是一种复杂性疾病，通过合适的缓解T2DM 治疗方案的实施可使更多T2DM 患者重获健康生活，提高生活质量。
1. 苏青,郭立新,朱大龙. 中华糖尿病杂志. 2021;13(10):930-935.2. Riddle MC, et al. Diabetes Care, 2021: dci210034.
3. 缓解2型糖尿病中国专家共识.中国糖尿病杂志.2021; 29(9):641-651.
4. 中国胰岛素分泌研究组. 中华糖尿病杂志.2021;13(10): 949-959.
5. Taylor R et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(9):726?736.
6. Efrat S. Stem Cells. 2019 Oct;37(10):1267-1272.
7. Lean ME, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355.
8. Gregg EW, et al. JAMA. 2012 Dec 19;308(23):2489-96.
9. Ding L, et al.?Obes Rev. 2020.? Aug;21(8):e13030.
10. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 315-409.
11. ADA, Diabetes Care. 2021 Jan; 44(Supplement 1): S211-S220.
12. Wengjianping, Li Yanbing, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.
13. Weng J, et al. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1753-60.
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