进展|JACC：PCSK9i和他汀类药物与认知功能的关系--孟德尔随机对照研究
*仅供医学专业人士参考
他汀类药物和PCSK9抑制剂都是治疗高胆固醇血症的药物，但这两类药物对神经认知的持续影响存在不确定性。
药物靶点孟德尔随机化（MR）可分析模拟药物基因靶点药理抑制的遗传变异，回归估计反映了长期药物使用的影响，是一种重要的分析工具，可加强关于这些药物靶点基因在心血管疾病、认知和痴呆中潜在影响的因果推断。
近期，JACC杂志发表了一项研究，通过最近发布的全基因组关联研究（GWAS）数据和药物靶点MR来研究PCSK9抑制剂和他汀类药物对几个认知相关结果的潜在影响。
心血管疾病仍然是死亡的主要原因。虽然改变生活方式可以降低心血管疾病风险，但药物治疗策略是管理高危患者心血管健康的重要工具。
他汀类是治疗高胆固醇血症的标准药物。尽管他汀使用广泛，但由于怀疑存在认知障碍和痴呆风险增加等不良作用，他汀总体应用仍不足。最近的观察性研究报告他汀与认知下降无关，但案例研究发现服用他汀类药的患者认知和记忆受损。相反，还有研究发现，他汀可能降低痴呆、阿尔茨海默病（AD）的风险，并减少某些患者的认知障碍，这突出了他汀类药对神经认知持续影响的不确定性。
前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9型（PCSK9）是一种重要的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）调节因子，已成为降胆固醇药物开发的另一个靶点。第一类PCSK9抑制剂（PCSK9i）药物包括单克隆抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗，在多个II期和III期临床试验中进行了广泛的心血管结局研究。美国FDA批准用于治疗需要额外降低LDL-C的杂合子家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病的成人。然而，PCSK9抑制对神经认知终点的长期影响尚未研究。
短期随机对照试验数据表明，PCSK9抑制具有安全的神经认知副作用特征。EBBINGHAUS试验评估了FOURIER III期依洛尤单抗临床试验的一个子集，随访了一群服用依洛尤单抗的患者，报告没有明显的不良神经认知结果。然而，这些患者已经在接受稳定的中高强度他汀类药物治疗，这使解开药物对神经认知的特异性影响变得复杂。PCSK9已知影响中枢神经系统发育、神经分化和神经元凋亡；因此，抑制PCSK9可能会影响大脑功能。此外，在疾病状态下，包括AD、酒精使用障碍、缺血性卒中和神经精神障碍，成人大脑中的神经PCSK9表达已显示上调。因此，鉴于缺乏评估PCSK9抑制对神经认知影响的长期随机对照试验数据，强调PCSK9在脑功能中的潜在作用的临床前研究，以及其他PCSK9抑制剂的持续开发，确定长期PCSK9抑制是否与神经认知副作用相关很重要。
药物靶点孟德尔随机化（MR）可分析模拟药物基因靶点药理抑制的遗传变异，回归估计反映了长期药物使用的影响，是一种重要的分析工具，可加强关于这些药物靶点基因在心血管疾病、认知和痴呆中潜在影响的因果推断。然而，认知和痴呆的潜在神经生物学机制很复杂，既往MR研究仅包括广泛的神经认知变量。因此，使用详细的神经认知终点进行更精细的分析，将有助于识别可能限制PCSK9i药物临床益处的任何不良反应，并有助于将这种新干预与标准治疗他汀类药物进行比较。
在本研究中，使用最近发布的全基因组关联研究（GWAS）数据和药物靶点MR来研究PCSK9和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抑制药对几个认知相关结果的潜在影响，旨在发现与PCSK9及HMGCR抑制的潜在不同认知相关关系，记忆性能和反应时间。还利用结构神经成像数据、AD生物标志物和路易体痴呆（LBD）风险，通过研究痴呆的生物信息标志物，补充和扩展先前的药物靶向MR研究。
我们从主要基于欧洲血统的全基因组关联研究中提取了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和PCSK9的单核苷酸多态性，对低密度脂蛋白胆固醇进行汇总级统计，并进行药物靶向孟德尔随机化，利用一系列结果替代基于药物的PCSK9和HMGCR抑制的潜在神经认知影响，以捕捉认知和痴呆的复杂面。
图1研究概述和孟德尔随机化模型
单核苷酸多态性(SNPs)从GWASs中提取，涉及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平(即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型[PCSK9]和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶[HMGCR] SNPs 100千碱基的基因碱基对边界)，超过全基因组显著性(P5*10–8)。B2是感兴趣的关联(终生暴露于PCSK9和HMGCR抑制对认知功能和痴呆的影响)，由B=B1/B3估计。B1和B3分别是暴露的遗传变异(即遗传代理的PCSK9和HMGCR抑制)和神经认知结果(即认知功能和痴呆的标记)的估计直接关联(神经认知终点的样本量在括号中)。
使用来自组合样本的数据，在约740000名参与者中，
观察到与基因PCSK9抑制相关的中性认知特征，
对认知能力、记忆能力或皮层表面积没有显著影响。
HMGCR抑制与认知能力降低、反应时间和皮质表面积之间，存在若干不利关联：
PCSK9和HMGCR抑制均不影响阿尔茨海默病进展或路易体痴呆风险的生物标志物。
不同的孟德尔随机化方法的结论的一致性，适应不同的遗传多态性假设，加强了因果推断。
基因代理的PCSK9抑制和他汀类药物使用对神经认知结果的影响
长期他汀类药物治疗的遗传代理(通过药物靶基因3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A [HMG-CoA]还原酶[HMGCR]的作用)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制。在循环低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的全基因组关联研究中，提取药物靶基因位置内或附近的单核苷酸多态性。对与一般认知功能和痴呆相关的神经认知表型进行药物靶向孟德尔随机化(MR)。显示的数据是标准化的MR效应估计值和95%的CIs，对应于通过药物靶基因LDL胆固醇降低1SD (38.7 mg/dL)。
使用广泛的认知功能和痴呆终点，未能找到与PCSK9相关的不良影响的遗传证据。
相反，观察到了与HMGCR抑制相关的不良神经认知效应，可能被他汀类药物的心血管益处所抵消，但仍然需要警惕。
基于全基因组关联数据，他汀类药物靶基因与认知功能、反应时间和皮层脑结构的轻微不良影响相关，而PCSK9抑制与神经认知副作用无关。
需要纳入一系列神经认知测量的长期前瞻性研究，以了解他汀类药物和PCSK9抑制剂对认知功能和痴呆风险的影响差异。
来源：
Mendelian Randomization Study of PCSK9 and HMG-CoA Reductase Inhibition and Cognitive Function. J Am Coll Cardiol 2022;80:653–662.doi:10.1016/j.jacc.2022.05.041
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