重磅！纪立农教授：Tirzepatide表现优异——与司美格鲁肽头对头研究结果出炉
点上方蓝字“idiabetes”关注我们，
然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”
近期，GIP/GLP-1双重激动剂Tirzepatide Ⅲ期临床试验——SURPASS-2研究结果公布。该项研究在二甲双胍治疗基础上比较了Tirzepatide与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽(semaglutide)的疗效和安全性，结果令人兴奋，与注射用司美格鲁肽（1 mg）对照组相比，所有三个剂量(5 mg，10 mg和15 mg)的Tirzepatide降低成人2型糖尿病(T2DM)患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和体重均更优。其中Tirzepatide 15 mg剂量组更是有50.9%的患者HbA1c达到低于5.7%的水平，体重降幅是司美格鲁肽组的两倍，提示Tirzepatide未来将成为T2DM患者同时实现HbA1c和减肥目标的新选择。北京大学人民医院纪立农教授受邀对此研究进行深度权威解读，并从未来糖尿病治疗格局以及研究探索方向等角度畅谈了自己的看法。现将重点内容报道如下，以飨读者。GIP/GLP-1双重激动剂Tirzepatide Ⅲ期临床试验：SURPASS-2概述
Tirzepatide是一种创新型降糖药物，它是每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。Tirzepatide将两种肠促胰素的作用整合至一个多肽单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。司美格鲁肽(semaglutide)是用于治疗2型糖尿病的一种GLP-1受体激动剂周制剂。SURPASS-2是一项为期40周的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，在接受二甲双胍治疗的成人2型糖尿病患者中，比较联合使用Tirzepatide或司美格鲁肽治疗的有效性和安全性。该项研究共纳入1879例受试者，糖尿病平均病程8.6年。结果显示，所有三个剂量的Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）均实现HbA1c和体重的降低显著优于司美格鲁肽(表1)。
*与司美格鲁肽相比具有统计学意义
†未控制I类错误
该项研究中，Tirzepatide的总体安全性与先前报道的临床试验和已知的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物相似。Tirzepatide的SURPASS-2研究刚刚公布了初步研究结果，请您简要介绍一下该项研究及其亮点内容？
纪立农教授：在SURPASS-2公布之前，SURPASS-1单药治疗研究结果已经在去年公布。SURPASS-1是采用不同剂量的Tirzepatide与安慰剂对照的疗效和安全性研究，研究显示，不同剂量的Tirzepatide与安慰剂相比，均有非常明显的降低HbA1c和改善体重的作用，研究还发现，高剂量Tirzepatide 15 mg可以使受试者HbA1c小于5.7%的比例达到51.7%。另外两项近期公布的Ⅲ期SURPASS-3和SURPASS-5研究结果也均达到了主要终点和关键次要终点。SURPASS-2是Tirzepatide与当前在国际上降糖效果和改善体重效果最强的GLP-1受体激动剂周制剂——司美格鲁肽做的头对头研究(临床医生了解药物间疗效和安全性差异的临床研究)。该项研究显示，即使是低剂量的Tirzepatide 5 mg，其降糖效果和改善体重效果也显著优于司美格鲁肽；在高剂量的Tirzepatide10 mg和15 mg显示出剂量依赖性的更强的改善体重和改善HbA1c的作用。并且在这个研究中再次观察到在基线HbA1c8.3%左右的糖尿病人群中，15 mg的Tirzepatide可以使HbA1c达到小于5.7%的人群比例超过50%。在体重的改善上，即使是低剂量5 mg的Tirzepatide，其改善效果也优于司美格鲁肽；10 mg和15 mg Tirzepatide改善体重的效果则更为明显。该项研究一经公布，立即引起了国际上的广泛关注。研究显示Tirzepatide通过激活GLP-1受体和GIP受体，出乎意料地更为明显地改善2型糖尿病患者的血糖和体重。值得一提的是，SURPASS-2试验是迄今为止SURPASS项目中最大规模的临床试验。Tirzepatide也是第一个完成Ⅲ期临床试验的GIP/GLP-1受体双重激动剂。请问SURPASS-2研究中，Tirzepatide在研究中三个不同的剂量均表现出优于司美格鲁肽的降糖和减重效果，您认为出现这一现象的可能机制/原因是什么？
纪立农教授：Tirzepatide是一段含有39个氨基酸的多肽，它同时具有激活GLP-1受体和GIP受体的作用。既往人们对GIP进行了基础研究显示GIP可以增加胰岛素的分泌，但其对血糖和体重的改善作用是非常轻微的，但是Tirzepatide将两种活性结合在一起后，却让我们惊喜地看到了其比GLP-1受体激动剂更强的效果。目前认为，出现这种结果的原因一方面可能是由于两种通路同时激活具有协同的作用；另一方面可能是由于GIP不仅能增加胰岛素的分泌，还可以在中枢系统发挥作用，从而达到调节体重的作用。GIP被复旦大学附属中山医院的李小英教授比喻为“灰姑娘”，遇到了GLP-1这个“王子”才大放异彩。请谈谈该项研究结果有什么临床意义？这一结果的公布对未来糖尿病的治疗格局可能会有怎样的影响？
纪立农教授：近年来，糖尿病的药物研发非常活跃。在糖尿病药物研发的目标上，人们也不再满足于仅仅只是改善血糖，而是希望研发的药物能同时针对糖尿病以及其相关的一些病症，例如超重/肥胖、高血压、脂肪肝等，达到综合改善的目的。尽管既往观察到GLP-1受体激动剂在降低血糖之外，还具有改善体重、血压、血脂的作用，并且在CVOT研究中也观察到这类药物有额外的改善糖尿病患者心血管结局的作用，但是人们对降糖药物的探索一直没有停止过。这是由于糖尿病防治领域仍然存在着大量未满足的临床需求。目前我们现有的降糖药物存在的重要的未满足的临床需求包括对血糖的长期改善，以及使血糖正常化，此外体重改善也仍然还有改进的空间。人们一直在期待能够开发出一款在血糖控制以及体重控制上能更为出色的药物。我们可以想象，一种对血糖改善非常明显的药物，还可以非常有效地降低体重，减轻胰岛素抵抗，那么就很有可能去治疗与体重显著相关的疾病如脂肪肝等。从这些方面来说，我们对Tirzepatide寄予了更多的厚望。目前Tirzepatide和度拉糖肽的头对头比较的心血管结局研究（CVOT）也正在进行中，我有幸和马长生教授作为中国区的负责人和中国的研究者一同参加了这项国际多中心研究。我们也希望了解Tirzepatide与已被证实对2型糖尿病患者的心血管疾病风险有明显改善作用的度拉糖肽相比，其对主要心血管疾病结局的影响如何？此外，我有幸牵头的Tirzepatide的Ⅲ期临床也已经在中国开展并顺利完成了对受试者的招募。可能在明年我们就能观察到在中国人群中，Tirzepatide 的降糖疗效以及对体重影响的结果。相信这类药物在中国的上市，将为临床医生对糖尿病患者进行包括血糖、体重在内的综合管理提供更有力的武器。请问您对Tirzepatide在中国的Ⅲ期临床试验结果有怎样的期许，以及您认为还有哪些研究方向值得作进一步的深入探索？
纪立农教授：我们非常期待Tirzepatide在中国的Ⅲ期临床试验中也能观察到同样的剂量依赖性的改善血糖和体重的显著效果。目前看来，Tirzepatide的这种作用可能会强于目前在中国人群中已经上市和即将上市的其他的GLP-1受体激动剂比如说度拉糖肽和司美格鲁肽。另外，我们也是非常希望尽快看到Tirzepatide的CVOT研究结果。这是因为既往很多临床研究，都曾试图探索能否通过达到血糖正常化后来观察到心血管相关危险因素或心血管结局的改善，但之前的一些研究手段，由于需要采用多种药物像胰岛素或其他一些已上市的口服降糖药物去进行更强化的血糖控制，会引起体重增加和低血糖发生风险的增加，因此实际上是做不到这一点的。我们也因此一直没有机会在这方面作进一步的深入探索，即在临床试验中，能否能通过血糖正常化达到改善心血管疾病风险的效果。但是我们看到在已经公布的SURPASS-1，2，3，5几项研究的初步结果中，Tirzepatide具有显著的同时改善血糖和改善体重的作用，并且有相当大比例的患者实现血糖正常化（HbA1c5.7%）这样的目标。因此说Tirzepatide的CVOT研究实际上给了我们一个这样深入探索的机会。因为很多患者可以通过药物的治疗将血糖降到正常的范围内，然后就有机会来了解采用更强和更安全的血糖控制，是否能够被转化到对心血管的保护上来。我们非常期待Tirzepatide在中国的研究结果。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！
版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际糖尿病》”