面对难治性双相障碍，不要忘记氯氮平|专家视角
双相障碍（BD）是一类慢性复发性精神障碍，患病率约2%，是全球范围内重要的致残原因。双相障碍患者的病程不尽相同，其中一组患者呈进展性的轨迹，表现为发作间隔缩短、治疗反应不佳、功能和/或神经认知功能损害等。
在这一背景下，研究者开发了双相障碍分期模型，旨在指导治疗及预后。以其中一种分期模型为例：
▶潜伏期：心境障碍家族史阳性，目前表现出心境及焦虑症状，日后双相障碍发病风险升高；
▶ I 期：双相障碍患者存在明确的心境正常期，发作间期无明显精神症状；
▶ II 期：双相障碍患者存在快速循环或精神科共病，发作间期也存在明显精神症状；
▶ III 期：双相障碍患者已存在具有临床意义的认知及功能损害；
▶ IV 期：双相障碍患者已无法自主生活，可能存在脑体积的改变。
需指出，分期模型强调病程早期患者的治疗反应更好，而反复发作可能与双相障碍迁延为难治性有关。
双相障碍的治疗选择并不少，但仍有37%的患者在一年内复发，60%在两年内复发。并且，尽管缺乏研究系统评估疗效不满意的双相障碍患者的比例，但在临床实践中，大部分患者至少会在病程的某个时点出现疗效不佳的现象。难治性双相（TR-BD）以其残留心境症状、自杀风险、认知及功能损害等特点，对临床构成了挑战。
氯氮平是为数不多的拥有治疗难治性躁狂有效性证据的药物。众所周知，氯氮平是难治性精神分裂症治疗的金标准，不仅在改善阳性及阴性症状方面的表现优于其他抗精神病药，还可有效改善认知功能、总体功能及生活质量。
此外，大量研究显示，氯氮平可改善自杀风险方面的全部指标，并且是唯一一种正式获得FDA批准用于预防精神分裂症及分裂情感性障碍患者自杀行为的药物。
之所以提到精神分裂症，是因为精神分裂症与双相障碍 I 型可能存在相似的临床病程，重叠的神经学「底子」及神经生物学进程，以及高度相符的分子及遗传学基础。值得注意的是，以功能及认知损害为特征的疾病进展最初在精神分裂症患者中被发现，随后在双相障碍患者中也被观察到。基于上述讨论，氯氮平有望上升为难治性双相障碍的潜在治疗选择。
尽管目前评估氯氮平治疗双相障碍的随机对照研究证据仍较为缺乏，但有研究显示，氯氮平可有效治疗严重心境障碍，减少这些患者的心境相关症状，减低再入院率。并且，两项较新的系统综述显示，针对难治性双相障碍，氯氮平是一种有效且相对安全的治疗选择，其治疗获益体现在：
改善心境及精神病性症状；
减少入院次数，缩短住院时长；
减少联用精神药物的种类；
减少患者因躯体原因、蓄意自伤/服毒而导致的就诊；
减少患者的自杀观念及攻击行为；
改善社会功能。
然而，上述研究也存在诸多局限性：1. 样本量小；2. 样本临床异质性高；3. 「难治性」的定义不一致；4. 缺乏对照及随机化设置；5. 随访时间过短；6. 过度依赖症状评定量表，而忽略了真正具有临床意义的评估指标及功能改善指标，尤其是长期用药的患者。
具体到个案，Li等开展的系统综述检索到了13篇有关氯氮平治疗双相障碍的个案报告/病例集，包括5例躁狂、5例快速循环患者及3例难治性双相障碍。总体而言，这些患者几乎均为难治性，并在换用氯氮平单药治疗或联用氯氮平后获得了临床缓解。
然而，两项系统综述均只检索到了两项随机对照研究，提示氯氮平之所以在难治性双相障碍的治疗中应用不足，或许与高质量随机对照研究证据缺乏、循证学等级较低有关。
为更好地充分评估氯氮平在难治性双相障碍治疗中的应用，未来的随机对照研究应纳入难治性双相障碍 I 型患者，并将其随机分入氯氮平组及其他非典型抗精神病药组；两组患者均应继续接受常规治疗，并在其基础上联用氯氮平或其他抗精神病药，以评估此时氯氮平是否同样具有优越性，如同该药在精神分裂症研究中表现的那样。
现行指南中，氯氮平被推荐为急性躁狂、难治性躁狂及双相障碍维持期治疗的三线药物。临床中，氯氮平通常用于状况比较复杂的双相障碍患者，包括难治性及快速循环患者，以及存在攻击、自杀风险与物质使用障碍的患者。研究者还建议，存在显著功能损害的双相障碍患者，如基于某些分期模型被定义为IV期的患者，有可能从氯氮平治疗中获益。
然而，现行双相障碍分期模型的有效性并未在纵向研究中得到充分的确认。尽管氯氮平显示出了针对严重双相障碍患者的获益，以及可以减少与自杀及社会心理转归相关的疾病负担，但目前并无官方机构批准氯氮平治疗双相障碍，因此临床使用仍很少。
氯氮平的使用还在一定程度上受到了不良反应的限制，如中性粒细胞缺乏及十分常见的代谢紊乱，其副作用可能导致患者治疗依从性不佳，进而影响疗效及治愈率。有关具体患者对氯氮平治疗反应的信息仍较为缺乏或存在争议，导致医生无法精准地处方氯氮平，导致一些患者因氯氮平治疗而感到不适、停药、痛苦时间延长或承受其他不良转归。
此外，针对双相障碍的「难治性」，目前仍缺乏一个明确的定义；设计精良、样本量大、随访时间长的随机对照研究也有待开展，以克服既往研究的局限性。综上，支持氯氮平治疗双相障碍的证据仍存在巨大的缺口。
考虑到氯氮平独特的药理学性质及珍贵的疗效，该药有望成为难治性双相障碍的一种变革性的治疗手段。这对于患者而言无疑是好消息，也将成为降低双相障碍直接及间接成本的利器。
文献索引：Kapczinski, F., Pfaffenseller, B., Dursun, S.M. and de Azevedo Cardoso, T. (2021), Clozapine for bipolar disorder: What do we know so far and what next?. Bipolar Disord, 23: 115-116. https://doi.org/10.1111/bdi.13050
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