薛妍教授：免疫治疗在mTNBC治疗中的临床应用|杭州湘湖国际乳腺癌峰会
薛妍 教授
西安国际医学中心医院肿瘤医院副院长、肿瘤一病区科主任
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员
过去，mTNBC的治疗手段较为匮乏。随着药物研发及临床研究的开展，mTNBC的治疗方案不断革新，尤其是免疫治疗的出现，给mTNBC患者提供了新的治疗选择。
此次会议上，薛教授分别从免疫治疗的临床研究、检测与生物标志物、以及未来展望三个方面进行阐述。
薛教授介绍，PD-L1/PD-1抑制剂是目前比较重要的免疫治疗药物，其治疗mTNBC的III期临床研究主要包括IMpassion130研究、IMpassion131研究、IMpassion132研究、KEYNOTE-355研究以及KEYNOTE-119研究等。由于PD-L1/PD-1抑制剂单药的疗效存在局限，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）与缓解持续时间（DoR）等仍不理想，因此研究者开启了免疫联合疗法治疗TNBC的探索。
图1 PD-1抗体与化疗对免疫的双向作用
临床前数据发现，白蛋白紫杉醇和PD-L1抑制剂表现出协同增强作用。Ib期研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗ORR可达53.8%，PFS为8.6个月，总生存期（OS）达到24.2个月。
IMpassion130研究是首个验证免疫治疗在乳腺癌应用的III期临床研究。主要评估PD-L1单抗（阿替利珠单抗）+白蛋白紫杉醇 vs安慰剂+白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC的疗效。PFS和OS为主要研究终点，分别对意向性治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群进行分析。结果显示，PD-L1阳性患者OS超过2年，达25.4个月，3年OS率达36%。分析不同临床亚组的OS结果，所有PD-L1 IC+亚组对免疫治疗均有临床获益。安全性方面，患者整体不良反应较低，患者生活质量未受明显影响。
图2 IMpassion130研究的OS结果
基于该研究较好的疗效及安全性结果，FDA加速审批阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的适应证，并同步批准了Ventana SP142检测PD-L1状态的伴随诊断。在2019年v1版NCCN指南中也将阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的方案作为PD-L1阳性mTNBC一线治疗推荐（2A类证据）。
继IMpassion130研究后，研究者继续开展了新的方案研究，将白蛋白紫杉醇换成了紫杉醇，联合阿替利珠单抗进行TNBC的一线治疗。然而，该研究并未达到预期。IMpassion130与IMpassion131研究存在差别的原因复杂而又多样，如mTNBC中的异质性、未知的干扰因素（如抗生素的使用/微生物）、皮质激素的作用、白蛋白紫杉醇与可溶性紫杉醇的疗效差异以及其他因素。
此外，多项免疫治疗的大型Ⅲ期研究也正在开展中，例如IMpassion132研究等，期待这些的结果的发布。
KEYNOTE-119是一项对比帕博利珠单抗单药和化疗二、三线治疗mTNBC的随机Ⅲ期研究。尽管结果似乎不尽如人意，但探索性事后分析显示，PD-L1 CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别是14.9个月和12.5个月。
基于前期的探索，帕博利珠单抗也逐渐找到了适合应用的人群。KEYNOTE-355研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，探索了帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗用于TNBC患者的效果。结果显示，PD-L1（CPS≥10）的患者中，帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的PFS分别为 9.7个月和5.6个月。帕博利珠单抗+化疗组显著改善患者的PFS，疾病进展或死亡风险低35%，具统计学意义和临床意义。凭借这一数据结果，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的不可切除局部复发性或转移性TNBC。
图3 KEYNOTE-355研究的研究结果
图4 PD-L1/PD-1抑制剂临床研究的小结
在免疫治疗应用于mTNBC的研究中，检测与生物标志物的探索也备受关注，如阿替利珠单抗、帕博利珠单抗搭配对应的PD-L1检测抗体。目前，SP263、28-8、22C3抗体已在中国上市；另有73-10抗体也可检测PD-L1状态，仅用于科研。
对于检测平台，22C3检测平台与SP142检测平台一致率仅64%，提示在应用免疫治疗时，应选择合适的抗体进行检测；对于检测样本：原发性PD-L1阳性率为44%，阳性率最高的是淋巴结。
除了PD-L1，研究者对TIL、CD8+，BRCA1/2，TMB等生物标志物也进行了探索。如，IMpassion130研究显示，间质TIL不能预测阿替利珠单抗的临床获益，CD8+人群和BRCA1/2突变只有同时PD-L1阳性时才有临床获益，TMB和阿替利珠单抗的OS不相关；KEYNOTE-119研究发现：TMB-H与mTNBC免疫治疗获益有相关性；丹娜法伯癌症研究院研究显示，TMB-H mTNBC患者免疫治疗效果更好。目前，多项有关TNBC的研究也正在开展中，如PD-L1/PD-1抑制剂的其他I/II期研究、PD-L1/PD-1抑制剂+靶向治疗等。
薛教授指出，在未来，免疫治疗的原发和继发耐药机制、预测标志物用于患者筛选、新技术深入明了生物学本质、irAE机制及临床早期识别处理、转化研究揭示最佳联合等也值得进一步探讨。