2021-05-29 20:04

杨金奎教授：国际甲状腺周，谈甲亢突眼

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Graves眼病（GO）是一种与甲状腺密切相关的自身免疫性疾病，发病率居成人眼眶疾病的首位。主要临床表现为眼睑退缩、上睑迟落、眼球突出、复视、眼球运动障碍等，可合并暴露性角膜炎及视神经病变，严重影响患者的工作和生活。例如：一个当红好莱坞演员因为甲亢突眼断送了她的演艺生涯……

北京同仁医院内分泌科以糖尿病微血管并发症及甲状腺疾病为特色（特别是甲亢突眼）。北京市糖尿病研究所及首都医科大学代谢病学系设在同仁医院。甲亢突眼是北京同仁医院内分泌科的临床特色专科，自 2016 年起成立“甲状腺突眼专病门诊”以来，杨金奎知名专家诊疗团队吸引全国各地大量甲亢突眼患者前来就诊，月甲亢突眼门诊量 300例左右。科室设有一日病房进行糖皮质激素冲击治疗，同时联合眼科、头颈外科、神经外科、核医学及放射科等学科建立甲亢突眼的MDT多学科诊疗模式，进行疑难病例会诊，开展多例眼眶减压手术及经鼻内镜下眶减压手术等，开通甲亢突眼患者就诊绿色通道，显著提高了患者的治愈率。

杨金奎教授所带领的Graves眼病研究团队针对该病的发病机制、生物标志物筛查及药物新靶点的研发进行了一系列基础及临床研究，并取得了丰硕成果。

一、首次证实肠道菌群及代谢产物对Graves眼病的预测价值

肠道菌群在人体免疫调节及内环境稳态中发挥重要的作用。近年来研究发现，肠道菌群与甲亢及桥本氏甲状腺炎之间存在相关性，但菌群在Graves眼病中的作用尚不明确。我们的研究纳入33例Graves眼病（GO）患者，匹配的30例甲亢（GD）患者以及32例健康受试者作为对照。所有甲亢患者仅接受过抗甲状腺药物治疗，且甲功维持在正常范围内。所有Graves眼病患者均未接受过眼部治疗。对所有受试者的粪便样本采用16S rRNA测序技术进行肠道菌群多样性分析，并比较三组之间的差异。

结果

在门、属及种等不同水平上，GO组及GD组与正常对照组的肠道菌群存在显著差异。在属水平，与GD组相比，GO组嗜胆菌属和Subdoligranulum属比例增加，而布劳特氏菌属、厌氧棒状菌属、多利菌属、丁酸球菌属、罗姆布茨菌及考拉杆菌属显著比例下降（P＜0.05）（图1-1）^[1]。

图1-1. 三组之间的菌群差异

应用KEGG分析肠道菌群的代谢功能，发现与正常对照组相比，GO和GD患者的肠道菌群富集多条代谢通路，主要是核苷酸代谢、酶家族和能量代谢；与GO相比，GD中唯一有显著差别的代谢通路是病毒蛋白家族（图1-2）^[2]。

图1-2.三组的代谢通路预测

GO患者肠道菌群的变化与血清TRAb的滴度显著相关，肠道细菌的丰度（s prevotella copri ）对GO的活动度有预测价值（图1-3）^[3]。

图1-3.TRAb对GO的预测价值

肠道菌群分析为Graves眼病的研究开辟了新的领域，特别Graves眼病同甲亢的肠道菌群之间存在显著差异是国际上首次提出，为探索Graves眼病的发病机制及生物标志物筛选提供了新的线索。

二、甲基化测序筛选出突变位点预测GO疾病的进展

课题组对6例GO患者以及6例年龄相匹配的对照进行全基因组甲基化测序，发现DNA的差异甲基化表达水平与GO的发生显著相关，共发现了841个差异甲基化位点。基于GO患者2倍（超甲基化）和0.5倍（低甲基化）的倍数变化，鉴定了148个异常甲基化基因。其中包括了一些关键基因，如在GO组中观察到DRD4的低甲基化水平（差异倍数[fold change]=0.25，P=0.004，图2-1A）；以及CD14的高甲基化水平(差异倍数=4.31，P=0.005，图2-1B)^[4]。

图2-1.与GO相关的两个差异甲基化位点(DRD4和CD14)

课题组通过扩大样本量，对GO相关的高效基因进行了验证

我们将全基因组DNA甲基化分析识别的差异甲基化基因分为高甲基化和低甲基化基因群体，采用互信息分别构建高甲基化和低甲基化基因网络，分析拓扑性质的差别，筛选出高效作用基因（图2-2A和B）。并进一步通过扩大样本量（48例病例和26例对照）采用目的基因DNA甲基化测序分析，验证了MBP、CDK5和BOLL基因同GO相关的有效性（图2-3）^[5]。

图2-2.低甲基化和髙甲基化调控网络（A）低甲基化调控网络 (B) 髙甲基化调控网络.

图2-3.在验证人群中GO和对照DNA甲基化水平的差别

DNA甲基化水平同GO患者眼肌增粗相关

我们的课题组分析了35例GO患者的高效作用基因同眼外肌总横截面积和眼眶面积比值（OM/TOA）及眼球突出度（Exophthalmometry）的关系。联合GO患者的基因甲基化水平和两个CT指标（OM/TOA和Exophthalmometry）进行偏最小二乘分析，发现对OM/TOA及突眼度贡献最大的前三个基因依次是MBP、BOLL和BECN1（图2-4A）。MBP基因的甲基化水平同OM/TOA成一定正相关关系，通过多元线性回归调整年龄、性别、病程及TRAb后，MBP基因的甲基化水平同OM/TOA仍存在相关性，通过K-means基因聚类可以将研究对象分为两类（Cluster1和Cluster2）（图2-4B）。以上结果初步提示MBP基因与GO患者眼肌增粗相关^[6]。

图2-4.(A)偏最小二乘分析基因甲基化水平与CT指标的载荷,(B)K-means基因聚类将GO患者聚为两类

小结

鉴于Graves眼病目前临床治疗方法的局限性及该病对人类健康和社会不利影响，寻求其特异性的生物标志物以及开发新的药物靶点至关重要。近年来，我们的团队围绕Graves眼病的发病机制、生物标志物筛查及药物新靶点的研发进行了一系列基础及临床研究，通过肠道菌群测序及多组学研究等方法，筛选验证GO发生发展及预后的生物标志物，并且正在进行后期的验证实验，为寻找新的治疗GO方法提供新的思路和依据。

作者简介：

杨金奎，教授，一级主任医师。医学博士，博士研究生导师。享受国务院特殊津贴专家。北京市人大代表。2019年入选“北京学者”。北京市糖尿病研究所所长；首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任；糖尿病防治研究北京市重点实验室主任；首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。重点开展糖尿病微血管病变的临床研究和胰岛功能基础研究。作为首席科学家承担国家重点研发项目1项，主持国家自然科学基金重点、国合及面上项目7项。获国家新药证书 3 项，省级科技成果奖 6 项。发表SCI论文92篇，被引超过3500次。

参考文献

（上下滑动可查看）

1.T-T Shi, et al. Alterations in the intestinal microbiota of patients with severe and active Graves' orbitopathy: a cross-sectional study. J Endocrinol Invest.2019 Aug;42(8):967-978.

2.T-T Shi, et al. Comparative assessment of gut microbial composition and function in patients with Graves' disease and Graves' orbitopathy. J Endocrinol Invest. 2021 Feb;44(2):297-310.

3.T-T Shi，et al. The Potential Link between Gut Microbiota and Serum TRAb in Chinese Patients with Severe and Active Graves' Orbitopathy. Int J Endocrinol. 2019 Dec 18;2019:9736968.

4.Z Xin, et al. A genome-wide DNA methylation analysis in peripheral blood from patients identifies risk loci associated with Graves' orbitopathy. J Endocrinol Invest. 2018 Jun;41(6):719-727.

5.T-T Shi,et al. Identifying and Validating Genes with DNA Methylation Data in the Context of Biological Network for Chinese Patients with Graves' Orbitopathy. Int J Endocrinol. 2019 Mar 14;2019:6212681.

6.Y-F Hu，et al.Preliminary evidence of the association between DNAm and orbital volumetry in GO. Endocr Connect. 2020 Jun 1;9(7):617–26.

首都医科大学附属北京同仁医院国际甲状腺周义诊链接

时间：2021年6月3日 14:00-16:00

地点：北京同仁医院西区一层门诊大厅

义诊专家：

内分泌科：

杨金奎知名专家主任医师（专家门诊：周三上午）

信中主任医师（专家门诊：周二、周四上午）

史婷婷副主任医师（专家门诊：周二下午、周三及周四上午）

张琳副主任医师（专家门诊：周二及周四上午）

核医学科：罗莎副主任医师

药剂科： 宋智慧副主任药师

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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