心对话丨中美大咖面对面，ACC.21大会热点速递（上）
本场“心对话”共分上下两集期，本集主要邀请北部战区总医院韩雅玲院士、首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授、美国科罗拉多心脏病研究所Payal Kohli教授、哈佛医学院Marc Pfeffer教授、北京医院杨杰孚教授、南京医科大学第一附属医院孔祥清教授、中南大学湘雅二医院周胜华教授，对ACC 2021年会上急性心梗及PARADISE-MI 研究的最新进展进行深度解读。
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截止目前，心肌梗死（心梗）的再灌注治疗已经取得了巨大的进展，极大的改善了心梗患者的管理现状，但心梗后射血分数下降的心衰（HFrEF）的管理仍然是临床中面临的重大挑战，心梗后射血分数下降的心衰给社会带来了巨大的经济负担。患者发生心梗后，进展为HFrEF的风险很高，而且严重程度很大程度上取决于梗死面积以及神经激素的激活。近期开展的临床研究证实，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可有效管理心梗后HFrEF。
一、心梗和HFrEF的机制
心梗和心衰具有共同发病机制，心梗早期发生的心肌钝抑、心肌细胞坏死促进心衰发生，随着疾病进展，心肌瘢痕形成进一步促进心衰恶化。其中心肌细胞丢失和神经激素激活是心梗后HFrEF进展的主要决定因素，心衰发生后激活脑啡肽酶系统（NPS）、交感神经系统（SNS）和RAAS系统；ARNI沙库巴曲缬沙坦可以增强利尿钠肽系统（NPS）作用，发挥舒张血管，减低纤维化等心衰保护作用。
二、ARNI研究背景
结果显示，与依那普利对比，沙库巴曲缬沙坦明显降低心衰患者心血管死亡和全因死亡风险；药物经济学评价显示，应用ACEI基础上，沙库巴曲缬沙坦的需要治疗人数（NNT）为80。
ARNI患者获益的机制包括：ARNI增加心房利钠肽，减低左室壁压力、抑制C型利钠肽降解，改善冠脉循环、增加心房利钠肽，发挥改善心肌重构作用。
PARADIGM-HF研究的冠脉亚组中，对4796名患者冠心病患者进行分析显示，相比依那普利，沙库巴曲缬沙坦能够将冠心病患者死亡风险减低17%。
因此，以沙库巴曲缬沙坦为代表的血管紧张素Ⅱ受体–脑啡肽酶双重抑制剂在急性心梗后心力衰竭的治疗中具有重要价值。
南京医科大学第—附属医院孔祥清教授：PARADIGM-HF研究显示出了ARNI对于心梗后HFrEF患者的效果。但对于HFpEF患者，ARNI效果如何呢？
Payal Kohli教授：目前对于此类患者，ARNI的研究证据尚不充分，这部分HFpEF患者可能会从ARNI中获益。值得注意的是，HFpEF分很多情况，不能一概而论。部分患者可能出现心室重塑，但只有射血分数在40％-50％的范围内才是真正的HFpEF患者，所以此类患者应用ARNI有效，并且也已获得了FDA批准。但对于射血分数为50%-60%的心衰患者目前证据尚不充分。
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而在VALIANT研究中显示，缬沙坦能够达到卡托普利99.6%的疗效获益。为缬沙坦在心梗后治疗中的地位奠定了坚实的循证证据基础。
随后的PARADIGM -HF研究证实了沙库巴曲缬沙坦可以取代ACEI或ARB用于治疗慢性心力衰竭。即便如此，ARNI能否为急性心梗后的心衰患者带来进一步获益尚不明确，为解决这一临床问题，PARADISE- MI研究应运而生。
PARADISE- MI是一项多中心、随机、双盲对照研究，旨在比较在急性心梗后合并左室收缩功能下降（LVEF≤40%）和/或肺淤血患者中，沙库巴曲缬沙坦的临床疗效和安全性是否优效于ACEI雷米普利。
研究主要纳入标准为发病12小时至7天内，LVEF≤40%和/或有肺淤血表现的AMI患者，且至少合并以下8种与心血管（CV）风险增加相关的危险因素之一：年龄≥70岁、GFR60 ml/min/1.73m2、糖尿病、房颤、LVEF30%、Killip分级Ⅲ或Ⅳ级、有心梗病史、未进行血运重建治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。关键排除因素包括既往心衰病史、随机前24小时因为临床状况不稳定接受利尿剂治疗、eGFR30ml/min/1.73 m2和血管性水肿病史。
受试者随机分组到接受沙库巴曲缬沙坦（靶剂量为97/103 mg bid）或雷米普利（靶剂量为5 mg bid）治疗组，中位随访23个月，主要终点为CV死亡、首次心衰住院或出院后门诊随访心衰事件（图1）。
图1
PARADISE-MI研究主要结果：虽为中性结果，但ARNI有随时间逐步更优改善预后的迹象
图2
尽管ARNI并没有显著降低主要终点，但可以看到随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明沙库巴曲缬沙坦相比雷米普利具有渐进性的改善。
不同视角下的PARADISE-MI研究
图3
预设亚组分析显示，年龄是否≥65岁和是否接受PCI治疗的分组方式与治疗策略有交互作用，提示对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益。（图4）
图4
ARNI安全性与雷米普利相当，耐受性良好，心梗急性期可放心使用
安全性方面，除低血压外（ARNI 28.4% vs ACEI 22.0%，P0.05），ARNI组和雷米普利组血管性水肿发生率相似（0.5% vs 0.6%），肌酐升高（≥2.0mg/dl）、高血钾（5.5 mmol/l）等不良反应发生率也无差异。此外，咳嗽发生率在ARNI组更低（9.0% vs 13.1%，P0.05）。（图5）
图5
总之，PARADISE-MI研究结果令人振奋，尤其是考虑到复发性心力衰竭事件，而不仅仅是第一次心力衰竭事件。
中南大学湘雅二院周胜华教授：
PARADISE-MI研究结果虽然为中性结果，但仍不应否定ARNI在心梗后HF防治中的重要作用。
1.PARADISE-MI主要终点显示ARNI相比雷米普利具有渐进性改善，治疗时间越长，获益越多；
2.ARNI降低总事件率（首次+复发）的风险优于雷米普利（RRR=21%，P=0.02）；
3.ARNI降低研究者报告的主要终点事件风险优于雷米普利（RRR=15%，P=0.01）；
4.对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益；
5.ARNI整体安全性、耐受性良好，AMI后合并左室功能不全的患者可放心使用。