「能否打造中国自己的脑起搏器」，二十年只为践行一句承诺|协和八

电，堪称人类历史上最伟大的发现之一，从电灯到信息高速，电已经成为现代生活的基石。而电的另外一个角色——生物电（bioelectricity），尽管对人类生存至关重要，我们也习以为常，但却鲜有人理解其机制。

人体内没有所谓的发电场所，但是又处处能发电。生物电的载体是离子，离子的跨膜迁移就会产生电流和电场，最直观的作用是体现在神经信号传递方面，这也能解释为何我们能对外界刺激产生快速反应[1]。另外随着研究深入，电的作用已经延展成一个复杂的网络，从胚胎发育、细胞生长到信号传递，甚至在癌症的发生中也起到一定作用[2]。

生物电在人体内的部分作用

引用：Wikipedia, bioelectricity, https://fr.other.wiki/wiki/Bioelectricity

另外随着医学工程领域的发展，目前越来越多的电学-医学跨界合作已经初露头角，最成熟且广泛应用的当属心脏起搏器，利用低频电场辅助心脏搏动，是目前心内科的支柱治疗设备之一；利用中频电场的实例是肿瘤治疗电场（tumor treating fields，TTFields），属于肿瘤治疗方面的黑马；而利用高频电场最常见的设备是射频消融，利用产生的大量热破坏病变组织，常用在肿瘤以及心律失常等患者中。与心脏起搏器相比，脑起搏器也属低频电刺激，但其直接作用于脑深部神经核团，手术难度要更大一些。

利用电疗的医学工程设备举例

最早DBS是用于精神系统疾病治疗的。1948年，哥伦比亚大学的神经外科医师Lawrence Pool便尝试将电极植入一名患有抑郁和厌食症的妇女的尾状核中，并且报道在接下来的几周内取得「良好」的疗效，只不过后面电极被损坏[3]。随后神经生理学家以及精神病专家不断将慢性神经电刺激技术应用于精神疾病、疼痛、神经退行性疾病、以及运动障碍的治疗中，成功奠定了DBS进一步发展的基石[4]。

DBS技术演变大事年表[4]

从原理上讲，DBS利用植入电极在脑特定部位并产生电脉冲，从而影响特定细胞活性以及物质转运，抑制核团的异常放电。具体机制有以下五种假说：1）去极化阻滞假说（传出输出中动作电位产生的失活）；2）神经干扰假设；3）突触抑制假说（传出输出终末神经递质耗竭）；4）突触调节假说（抑制或兴奋传出输出的神经元末梢的激活）；5）DBS-星形胶质细胞假说（延长星形胶质细胞参与的神经递质释放途径）[5]。

DBS设备组成包括脑内刺激电极、皮下导线和脉冲发生器。刺激电极采取的是铂铱电极，具有良好的生物相容性以及电导特性，具有4个电极触点，直径为1.27mm，每触点间距为0.5或1.5mm，构型上也已有多种设计。脉冲发生器是产生电脉冲的仪器，最早是体外电脉冲发生装置，现在基本全是可植入的电脉冲发生器（implantable pulse generator, IPG），手术过程中IPG埋置于胸前皮下。IPG的出现对于电池是极大考验，早期电池大致每3-4年便会耗尽，而且需要通过手术更换，而如今已经开发可充电IPG，大大延长了DBS的临床使用寿命[4]。

DBS目前主要应用于中晚期帕金森以及肌张力障碍患者的治疗，另外在抑郁症、强迫症、厌食症等精神性疾病中也有尝试[4]。DBS是依靠立体定向技术进行植入操作的，术中需要进行电生理监测，植入后也需要进行术中测试。而术后完善头颅影像检查确认植入位置的准确性后，主诊医生可以利用软件对患者进行远程参数调整。

目前FDA批准的DBS适应症包括：帕金森、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症以及癫痫。特别的对于帕金森患者，较理想的指征为存在波动性运动障碍以及对药物不耐受或抵抗，靶位包括苍白球内段（Globus Pallidus pars interna，GPi）、丘脑底核（Subthalamic Nucleus，STN）、以及丘脑腹中间核（ventral intermediate nucleus, VIM）区；肌张力障碍靶区位于GPi，相比于PD或ET患者会出现延迟应答，并且对于继发肌张力障碍患者疗效也不佳；对于强迫症患者，I级证据靶区为STN区，II级证据支持刺激腹侧纹状体。对于癫痫治疗而言，FDA已经在2018年批准DBS作为药物难治性癫痫的辅助治疗方式，尤其在局部发作的患者中效果更好。

DBS发展时间线

鉴于DBS是一种长期植入式设备，多方面因素都有可能显著影响患者生存质量。DBS主要设计思路是参考心脏起搏器，因而在进入1980s的「现代化DBS」阶段后很长一段时间都没有突破性进展。不过DBS依然存在着电池体积大、电池寿命有限，需要频繁更换、刺激电极缺少反馈信息等限制，而且在程控方面仍待进一步发展，是否影响患者认知功能，以及植入设备的信息是否存在泄漏甚至被非不法分子劫持（brainjacking）的风险[7]。

在目前设备的基础上，可以进一步展望未来设备的发展：

1）电极和IPG设计：需要进一步实现小型化以及颅骨植入，甚至最好采取无线供电方式，实现现代化大规模生产以降低成本，另外就是提高电池寿命，优化充电能力，避免频繁手术更换；

2）安全性：提升与3T以上核磁共振的兼容性，内置缓释抗生素预防感染，防信息泄露以及brainjacking；

3）优化刺激方式：IPG置入多个发生器以实现多通道独立电流控制，增强波形形状的调控，协调不同电脉冲的频率以及间歇期而提高控制强度；

4）完善闭环设计：设计探头采集患者电生理信息，并通过整合信息，使用人工智能技术实现反馈调节；

5）利用神经影像技术提高靶向性：发掘特殊序列或采取7T核磁增强局部解剖分辨率，改进图像处理软件，通过前瞻性功能影像技术探索DBS植入的最佳位置特征。

DBS未来设计展望[4]

2000年，我国神经外科泰斗王忠诚院士便曾郑重发问「我们能不能研究出中国人自己的脑起搏器？」。彼时清华大学李路明教授（现清华大学航院院长）深受触动，投身脑起搏器事业，历时20年，带领团队研发国产脑起搏器，成功产业化并大规模临床应用，获得2018年的国家科技进步一等奖，北京协和医院神经外科郭毅教授也是获奖成员。目前国内已有超过1.3万例患者植入清华研发的脑起搏器，越来越多的患者从中获益，不论是在设备研发方面还是临床实践方面，清华脑起搏器都已具备国际前沿的经验，并且研究团队依然在不断优化我国自研的脑起搏器，以更好造福患者。

脑起搏器从早期探索到发明并取得突破性的临床疗效的过程，是一个具有非常启示意义的案例。「跨界」研究是目前火热的趋势，人作为物质世界的组分也严格遵守着物理规则，因此一定程度上可将人体抽象成机械，并采取特定的干预方式进行「修理」。比如，通过超声调节血脑屏障的开闭从而影响物质的进出效率，又或者是通过支架支撑狭窄的血管，并且这种体外设备对疾病状态的改善效果是十分显著而且可见的。

不过从脑起搏器中可见另外一点就是——周期长，研发难。一方面，治疗效果的发现是可遇而不可求的，比如，脑起搏器最开始在精神疾病患者中的「大胆尝试」时没有人会预料到它如今的成就；另外像肿瘤治疗电场，从无意间发现电场对细菌生长的抑制效果，到如今成为肿瘤治疗的「第四种方法」，这个跨越也是难以预料的。此外，由于医疗器械涉及人体安全性的考虑，需要层层把关；除治疗效果之外还存在临床可行性以及患者生存质量的考虑，因而也需要不断优化。

这背后需要大量的工作和庞大的研发团队，这也恰恰证明了脑起搏器的价值。

参考文献

作者：北京协和医学院 八年制博士生 刘芃昊

审校：清华大学航天航空学院 副研究员 胡春华

编辑：大论是弘