学术争鸣｜不确定期慢性HBV感染者可能获益于抗病毒治疗

1不确定期慢性HBV感染的定义

对未治疗的HBV感染者随访1年，其ALT、HBV DNA、HBV血清标志物和肝脏病理模式不同于4个传统分期时，即为不确定期慢性HBV感染。以免疫耐受期为例：目前标准均明确规定HBV DNA的下限值(我国2×10⁷IU/mL，美国1×10⁶IU/mL)，但当HBV DNA不达标而其他均符合分期标准时，即处于不确定期。以免疫清除期为例：美国标准为ALT×2倍正常值上限(ULN)，HBV DNA＞2×10⁴IU/mL，但当ALT或HBV DNA不达标而其他均符合分期标准时，即处于不确定期。免疫控制期(非活动期)和再活动期(HBeAg阴性免疫活动期)中也有类似不确定期患者。

2不确定期慢性HBV感染的流行情况和病情进展风险

国内外数据显示，不确定期慢性HBV感染约占慢性HBV感染的30%~40%，其病情进展风险明显高于非活动期患者。

美国和中国台湾的回顾性队列研究^[3]显示，3366例非肝硬化未治疗慢性HBV感染者(平均45.6岁，男性68.7%，HBeAg阳性15.2%)，平均随访(12.5±6.0)年，除ALT的ULN(男35 U/L，女25 U/L)不同外，其余按美国标准^[2]进行分期：基线时38.7%(1303例)处于不确定期，随访10年时其中686例(52.7%)维持不确定期，283例(21.7%)转为免疫活动期。随访10年基线为不确定期者的肝细胞癌(HCC)累积发生率为2.7%，显著高于基线为非活动期者(0.6%)(P=0.000 1)。随访10年中维持不确定期者的10年累积HCC发生率为4.6%，显著高于维持非活动期者(0.5%)(P＜0.000 1)，调整后风险比(HR)为14.1(P=0.03)。另一项美国多中心研究^[4]纳入1598例HBV感染者(基线时≥45岁者占67%，男性占51%，部分行肝活检)，中位随访6.3年，886例(55%)处于不确定期。不确定期慢性HBV感染者肝硬化患病率9%(79/886)，是非活动期[3%(3/112)]的3倍。我国一项纳入4759例慢性HBV感染者(男性58.9%，HBeAg阳性30.7%)的研究^[5]显示，按照美国标准^[2](未行肝病理学检查)分期，1322例(27.8%)为不确定期，且不确定期慢性HBV感染者中33.3%进展为肝纤维化，25.8%进展为肝硬化。

此外，还需要关注的是，当ALT的ULN不同时，分期数据也有不同。一项美国研究^[6]显示，当ALT ULN为40 U/L时，基线和随访1年时均有42%患者处于不确定期；ALT ULN下调(男30 U/L，女19 U/L)时，基线和随访1年时分别有36%和46%为不确定期。

3不确定期慢性HBV感染的临床管理要点

准确评估病情是临床管理的前提。在确定分期方面，肝病理学检查的价值不容忽略。近期我国一项回顾性研究^[7]显示，221例血液指标评估为“非活动期”HBV感染者(ALT＜40 U/L，HBV DNA＜2000 IU/mL，HBeAg阴性)中，114例(51.6%)肝组织病理显示≥G2和/或≥F2，并非处于真正的非活动期，而属于不确定期。此外，无创性肝纤维化评估(如肝瞬时弹性测定)在评估不确定期慢性HBV感染者病情进展方面的价值也亟需研究。

如何从不确定期慢性HBV感染者中鉴别出疾病进展风险高、亟需抗病毒治疗的患者，是目前临床关注焦点。年龄、ALT水平、HBeAg、HBV DNA水平有一定鉴别价值。

年龄较大的不确定期慢性HBV感染者病情进展风险高。美国研究^[3]发现，对随访10年期间维持不确定期慢性HBV感染者HCC发生的危险因素进行单/多因素分析，均提示年龄≥40岁者进展风险显著升高；年龄≥45岁者进展风险进一步升高。我国研究^[5]同样发现年龄较大的不确定期慢性HBV感染者肝脏病理学病变更严重。

ALT高正常值水平(20~40 U/L) 的不确定期慢性HBV感染者肝脏病变更重。我国研究^[5]发现，ALT水平是不确定期慢性HBV感染者出现进展期肝病的独立影响因素。另一项研究发^[7]现，对于HBeAg阴性HBV感染者而言，ALT高正常取值(20~40 U/L vs＜20 U/L)是肝脏病理病变较重的独立影响因素。

此外，HBeAg阳性也是不确定期慢性HBV感染者出现进展期肝病的独立影响因素^[5]。对非活动期患者(HBeAg阴性、ALT＜ULN)，HBV DNA较高(≥2000 IU/mL vs＜2000 IU/mL)是肝脏病变较重的独立影响因素^[7]。

4结语

慢性HBV感染者中不确定期慢性HBV感染占30%~40%，如不启动抗病毒治疗，该类患者发生HCC风险显著高于非活动期患者。年龄较大、ALT水平较高、HBeAg阳性、HBV DNA水平较高的不确定期慢性HBV感染者病情更重，进展风险更高。考虑到抗病毒治疗可有效延缓免疫活动期患者肝病进展，尽管目前证据尚不足，但病情进展风险高的不确定期慢性HBV感染者极有可能获益于抗病毒治疗，未来可开展相关前瞻性大样本研究。如果对于将会转为免疫活动期的这部分人群提前治疗，会不会提前获益，同样可开展相关临床研究加以探明。此外，开展相关卫生经济学分析为公共卫生政策制定提供依据也十分必要。