干货|围产期心肌病的病理生理机制和危险因素

*仅供医学专业人士参考

激素是产前产后的生理适应的关键调节因素，心血管对妊娠的适应机制包括血流动力学变化和心脏结构变化，血管重塑和代谢变化等。一般认为，这些适应过程的障碍是导致PPCM发病的原因，但确切的机制仍不清楚，需要进一步研究。

接下来从血流动力学变化、结构变化、血管重塑、妊娠期心脏代谢、激素对心血管的影响这几个方面展开介绍。

血流动力学变化：

妊娠与血容量的增加有关，导致心脏容量负荷的长期升高。因此，从妊娠第二个月到分娩，心输出量会增加，这与心率增加约20%和每搏量增加约25%相一致。已发现在以后的妊娠中，每搏量的增加要比第一次妊娠时高。血管阻力在妊娠前三个月也减少了约30%，并在分娩后恢复到正常水平。

2020年一项对4279名妇女进行的多中心研究表明，收缩压和舒张压的中位数在妊娠早期短暂下降，但到妊娠晚期分别比额定压力上升7mmHg和9mmHg。这些变化似乎很小，可以解释以前研究的不一致性。

血流动力学变化是否会导致PPCM仍是未知数，但低收缩压和心率升高与PPCM患者的预后较差有关。

结构变化：

有研究表明，到妊娠晚期，左心室和右心室的舒张末期直径都增加了约20%，而左心室的收缩末期直径在妊娠三个月到产后三个月之间没有变化。一项荟萃分析指出，血压正常的孕妇在最后三个月的左心室质量比非妊娠妇女高约28% 。这些观察结果共同表明了妊娠期心脏肥大的情况。

值得注意的是，妊娠期间的心脏尺寸和估计重量经常在产后的不同时间点进行比较。虽然已知这些结构变化是短暂的，但心脏尺寸是否能完全恢复到基线（即妊娠前的水平），或需要多长时间，尚不清楚。

PPCM患者可出现各种心脏表型，包括心室扩张、边缘非压迫性心肌病和围产期Takotsubo心肌病，而正常妊娠则与可逆的偏心性心脏肥大有关。这种差异可能表明，PPCM患者妊娠期间和妊娠后参与生理性心脏重塑的调节机制可能受损，导致失代偿的表型。

血管重塑：

随着心室重量的增加，血管系统在妊娠期间经历了多次血管生成平衡的生理适应。血管生成平衡的破坏是PPCM的发病机制之一，围产期的血管功能障碍和重塑是PPCM病理生理学的关键方面。

妊娠期心脏代谢：

随着妊娠的进展，母体代谢从合成代谢状态转变为分解代谢状态以满足胎儿的能量需求（图1）。PPCM患者的心肌细胞在抑制脂质代谢后，活力和代谢灵活性降低。因此，代谢调节受损可能是PPCM病理生理学的关键组成部分。

图1孕期激素水平与心脏生物能谱的关联

激素对心血管的影响：

已知包括雌激素和黄体酮在内的几种激素对心血管系统产生深远的影响，但鉴于大多数研究是在动物模型中进行的，因此这些对人类影响的具体分子机制在很大程度上是未知的（图2）。

图2 孕期激素对心血管的特殊的影响。

妊娠激素催乳素（及其裂解产物16-kDa催乳素）、雌激素、成纤维细胞生长因子21（FGF21）和孕酮对血管和心肌细胞有多种影响，包括促进或抑制细胞凋亡、血管生成、代谢信号、血管舒张、心脏肥大和氧化应激。

FFA，自由脂肪酸；NO，一氧化氮；PDK4，丙酮酸脱氢酶激酶4。

雌激素：随着妊娠的进展，雌激素水平逐渐增加，并在分娩后立即下降。雌激素主要发挥心血管保护作用，诱导血管生成和血管舒张，减轻心脏肥大，并保护内皮细胞和心肌细胞免受氧化应激。

黄体酮：随着妊娠的进展，血清孕酮水平会升高，它可以防止细胞凋亡，内皮中的孕酮通过刺激NO合成降低血管阻力。在心肌细胞中，通过诱导PDK4的活性抑制糖酵解。

催乳素：血清催乳素水平在足月达到峰值，并在分娩后迅速降至孕前水平。催乳素对大鼠的心血管作用为保护心肌细胞免受间歇性缺氧。催乳素信号传导与PPCM发病机制密切相关。

FGF21：FGF21是一种不太为人所知的与怀孕有关的激素，在怀孕期间主要由肝脏在过氧化物酶体增殖激活受体-α的控制下产生。心脏是FGF21的生成来源，也是FGF21的作用目标。在小鼠中，心脏中FGF21信号传导的下游效应对病理性肥大具有保护作用，缺乏FGF21的妊娠小鼠不会发生妊娠诱导的心脏重塑，并且脂肪酸氧化水平降低。FGF21对人类心脏的影响仍有待证实。

生物标志物

表1介绍了一些确定为PPCM 的独立危险因素的生物标志物（表1），主要反映了心肌病的存在，对PPCM的诊断特异性不高。其他潜在的PPCM特异性生物标志物包括：血清催乳素、microRNA-146a(miR-146a)和PlGF。

表1与正常妊娠相比，围产期心肌病的潜在生物标志物

危险因素

遗传学：遗传学研究表明，在大约10%的PPCM患者中发现了TTN的截断变异（DCM 的最常见遗传原因），这两种疾病的遗传易感性具有相似性。BAG3变异与PPCM的关联提示各种类型的分子伴侣可能参与形成PPCM发病机制。

地理差异：目前关于PPCM发病率的结论性数据仍仅限于区域研究。特定的遗传背景使个体易患PPCM，但环境因素也在增加疾病风险中起作用，如微量营养素缺乏和营养不良都可能使个体易患心力衰竭和PPCM 。

种族/民族和社会经济地位：来自美国的研究证实种族是PPCM的一个重要风险因素，但鉴于美国白人和非裔美国人在社会经济地位方面的既定差异，这两个人群之间PPCM的发病率和表现的差异可能归因于收入或教育水平等环境因素。ESC EORP PPCM注册研究中期报告确定社会经济地位低与PPCM患者临床预后差有关，与种族无关。

先兆子痫：PPCM与先兆子痫之间的确切关系尚不完全清楚，但先兆子痫患者有很强的PPCM易患倾向。

免疫反应：PPCM 还与特定免疫反应相关，IPAC试验的一项子研究表明，与健康的妊娠对照组相比，PPCM患者在产后早期（6周）的循环自然杀伤细胞水平降低，特定T细胞亚群的水平升高。此外，在PPCM患者中也发现了针对肌钙蛋白I或心脏肌节肌球蛋白的自身抗体。

再次妊娠：PPCM可能导致持续的亚临床心功能不全，再次妊娠可能会加剧这种功能障碍。每次妊娠后，心脏功能可能会进一步下降。

癌症：在来自德国和瑞典的236名PPCM患者的队列中，PPCM患者的癌症患病率是年龄匹配的、没有PPCM的女性的16倍。然而，在对南非PPCM患者的研究中，没有发现癌症与PPCM诊断之间存在任何关联。

迄今为止，大多数可用的数据都是从与人类PPCM相似的疾病表型动物模型中获得。用于研究 PPCM 的两种主要小鼠模型的特点是心肌细胞特异性缺失Stat3或Ppargc1a。具有任一基因型的小鼠在产后会出现与PPCM非常相似的严重心力衰竭，并且在随后的妊娠中严重程度增加。研究已经证实，小鼠中受损的STAT3和PGC1α信号传导通过介导血管生成失衡和异常代谢调节来诱导类似于人类PPCM的表型（图 3）

图3 提出的围产期心肌病的致病途径。

在妊娠早期，胎盘分泌高水平的血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF）进入母体循环，刺激血管化和器官灌注。随着妊娠的进展，循环中的血管内皮生长因子和胎盘生长因子水平上升，与可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFLT1）的分泌增加一致。另外，心肌细胞应激诱导蛋白分解酶cathepsin D（CTSD）的外渗，它将催乳素裂解成对内皮细胞有细胞毒性的16kDa片段。因此，内皮细胞分泌出加载有microRNA-146a（miR-146a）的外泌体，抑制各种心肌细胞过程，包括受体酪氨酸蛋白激酶ERBB4介导的代谢。这两种机制在心脏中都有核心作用，可能有助于围产期心肌病的发展。值得注意的是，心脏特异性敲除（KO）Stat3或Ppargc1a的小鼠会发生围产期心肌病。

大多数关于PPCM的研究已将疾病的临床特征与生物标志物相关联，为了标准化疾病定义，可以在PPCM诊断时确定心脏利用的代谢底物。此外，其他相关组织的分子谱可能有助于疾病的病理生理学研究。在确定PPCM的潜在致病因素后，可以开发动物模型，妊娠期比小鼠长且出生时器官完整的动物，如豚鼠可能更适合用作妊娠研究的模型。

PPCM是一种复杂的疾病，具有许多危险因素和病因。鉴于对人类PPCM的发病机制知之甚少，诊断困难，建议进行早期针对性筛查。

广泛的队列研究对于提高我们对PPCM的临床表现、风险因素和预后的理解至关重要。过去十年对女性易患PPCM的遗传因素的了解表明，对有家族史的患者进行遗传评估可能是可取的。重要的是，与产后早期相比，孕晚期的心血管系统经历了根本不同的变化，PPCM的根本原因可能与这些阶段发生的变化或分娩引起的转变有关。

从机制的角度来看，PPCM似乎是由血管功能障碍引起的心衰，需要对PPCM患者进行机制研究，以进一步了解PPCM的病理生理学。妊娠激素可能是PPCM患者心脏中微妙平衡的血管生成状态和潜在的不稳定代谢过程之间的核心联系要素。

文献来源:

Potential Implications of Expanded US Food and Drug Administration Labeling for Sacubitril/Valsartan in the US. JAMA Cardiol. 2021. doi: 10.1001/jamacardio.2021.3651.

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