院内开药或暴涨250%？这类便宜药，患者吃不起、药企喊委屈
姐姐变了。
在小岑记忆中，姐姐是从高二开始，变得不太一样，「不停地流口水」。
这让姐姐难为情，她问过小岑有没有类似症状，「我倒是不流口水，就是从小说不清话，老被老师批评和同学嘲讽」。
当时小岑一家还不知道，这可能是罕见病肝豆状核变性的发病征兆。
2020年，小岑姐姐外出务工期间扁桃体发炎，「感冒、发烧、全身冰冷、忽冷忽热」的症状持续了几个月后，在江西一家市级医院查出脑萎缩、智力低下、疑似肝豆状核变性，并最终在广州中山大学附属第一医院确诊。
肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍的罕见疾病，患者脏器会形成缓慢的铜沉积，引起相应的脏器功能和器质性障碍。
也就是说，肝豆状核变性患者天生无法代谢体内的铜，因而处于「铜中毒」状态。所以，患者也被称为「铜娃娃」。
虽然是罕见病，但得了铜娃娃（罕见病），可能是不幸中的万幸——全球约7000多种罕见病，仅不足5%有有效的治疗方案，且患者往往面临药价高昂、难以负担的窘境。
肝豆状核变性是目前少数可以治疗的神经遗传病之一，有成熟的治疗方案，且常用药青霉胺片、二巯丁二酸胶囊、二巯丙磺钠注射液都是已经上市多年的老药。
这些药价格低廉，目前单支/瓶销售价格50元-259元不等，堪称最便宜的罕见病药物之一。
然而，就是这些廉价药，在供应和保障上，却几经波折……
近期有不少铜娃娃患者告诉健康界，必需药青霉胺再度面临断药和涨价的境况。患者群中，有人消极直言：「吃不起药，就只能等死了。」
根据中华医学会神经病学分会编撰的《肝豆状核变性诊断与治疗指南》，在没有进行肝移植手术的情况下，肝豆病治疗推荐原则为终生治疗。
这意味着如果没有稳定的药品供应，患者可能终身都会在不确定性中生存。
断药
最先发现断药，是因为常用的购药渠道没药了。铜娃娃罕见病关爱中心（肝豆协会）创始人晨冰告诉健康界，当时「国内部分药店渠道也买不到了。」
一位来自四川的患者对健康界称，其所在的四川省多地已无法买到青霉胺。而且四川省内，肝豆状核变性权威医疗机构——四川大学华西第四医院也出现了断药。
健康界以患者家属身份致电该医院药学门诊部，药房人员称，因为厂家还没生产，青霉胺已经断药有一阵子了，什么时候恢复供应，暂时不知。
这并非青霉胺首度断药。2016年，由于原材料缺乏，国内唯一青霉胺厂家「上海信谊药业」无法供应青霉胺，导致全国范围内青霉胺大面积断货，并于2017年引发较大的舆论争议。
2020年3月，由于原材料断供，二巯丙磺钠注射液被曝出断药，直到当年11月才逐步恢复供应。但复供后，二巯丙磺钠注射液价格却从2020年的59元/支上涨到98元/支，一时间患者叫苦不迭。
因此，此次小范围断药后，有患者担心这是否是青霉胺即将涨价的「先兆」？最终，这一猜测在信谊药房官方小程序上得到了证实。
2022年1月初，信谊药房小程序发布一则通告称：新批次青霉胺2022年1月中旬到货，50瓶/粒售价103.5元。这一售价是此前信谊药房售价（90.9元/瓶/100片）的2.27倍，也是国家撮合价（79元/瓶/100片）的2.62倍。而在外部平台上，青霉胺则卖出了50片98元、2盒装的50片青霉胺251元的价格。
上海信谊恰是目前为止青霉胺的唯一生产厂家。据其官方微信公众号介绍，「信谊药房是上海信谊天一药业有限公司分支机构」。这也就意味着，基本坐实了此前青霉胺涨价的猜想。
这让患者一时紧张不已。大家纷纷打听最新的青霉胺购买价是多少，甚至在患者群中还出现了「青霉胺的院内售卖价可能要调高至158元/瓶/50粒」的说法。
健康界通过多方核实了解到，青霉胺涨价确有其事。青霉胺最新的挂网价是90元/瓶/50粒，单瓶价格和过去基本持平，但药量少了一半。
此外，针对患者群体关心的换包装问题，有消息人士对健康界透露，主要是临床用药需求及安全的考量。「青霉胺一周用量约50片，作为一款老药，糖衣片开封后，如何保证药品质量？这也是临床曾向药企反馈过的需求。」出于用药安全考虑，最新批次的青霉胺调整为50片/瓶。但未来50片和100片青霉胺在价格体系上将保持一致。
虽然没有猜测中的涨幅高，但这仍令患者一时间难以接受。
「涨价可以理解，但一下子涨这么多，对于那些没有工作的、生活不能自理的肝豆，简直是灭顶之灾。」患者周波告诉健康界。
周波是个老病人，过去大半辈子都是靠青霉胺活下来的，「我从83年开始吃，到目前吃了快40年了，大概吃了一千七八瓶，可能有一架子车了」。
过去四十多年青霉胺的价格变化，周波能娓娓道来。「由83年的4元多涨到八九元，再涨到30多、60多、90多，到现在103元（实为挂网价90元/瓶）50片。」
「涨价幅度最大的一次，由八九元到30多。从上世纪90年代到现在，近30年，青霉胺的价格没有什么变化。之前因为国家撮合价，反而还降了，79元/瓶。」周波回忆。
不解
药品涨价，主要的争议在涨价速度和幅度上。对此患者莉莉形容，「这几年药价坐着直升机在涨，没有任何喘息机会。」
以二巯丙磺钠注射液为例，1996年，该药品2.7元/支，2000年涨到8元后，价格10年未变。2010年涨至15元，2018年涨至29元，用时8年才几近翻倍。而仅仅2020年-2021年，就从50元涨至98元，涨幅达96%。
肝豆状核变性必备药价格变化情况，同馨肝豆根据历年患者医疗报销单统计
「厂家给的理由是原材料涨价，但我认为原材料只占药品当中很小的一部分，不能构成如此高的涨幅。」肝豆状核变性患者长江认为。
甚至还有病友认为，2020年二巯丙磺钠注射液和2022年青霉胺的涨价，都是在断药恢复供应后开始的，不排除药企「饥饿营销」，采取一些「手段」让药品涨价。
对类似的质疑，药企通常是感到「委屈」的。
某小品种药（短缺药）药企负责人章杰告诉健康界，药企的成本不能简单地以房租、原料、人工、折旧、流通等叠加所得。尤其是对于临床用量少的短缺药而言，为了保供，药企往往要付出大量的隐性成本。
以原料涨价为例，上海医药副总裁、上药信谊董事长顾浩亮接受媒体采访时曾介绍：「上药信谊与江西东风制药有限公司签订十年协议，由江西东风投资 1000 万新建原料药独立车间，彻底解决了青霉胺片的短缺问题。」
「这些成本即便摊薄到10年的合同期内，每年也是个不小的数目。」章杰表示。青霉胺年销售额仅1000多万元，而单单是新建的原料药独立车间，年增加成本可能就要近百万。
至于此次患者反馈的断药问题，健康界通过多方核实后了解到，这只是局部情况，并非真正短缺。实际上，药企一直在正常生产供应。
「这次患者反映断药，主要说的是医院渠道断药。」一位接近青霉胺流通渠道的人士表示，如果患者在医院开不到药，还可以去医保药房买；如果医保药房买不了，信谊药房和其他网售渠道也有药品供应。
健康界了解到，目前信谊药房首批新包装青霉胺已于1月中旬到货并售罄。第二批也已于1月20日到货，目前货量充足。
而医院渠道的断药，主要是由于青霉胺包装更换后，需要重新挂网进院所致。首都医科大学附属北京潞河医院主任药师陈世财介绍，药品规格变化需要药企重审申请挂网，可能时间较长。对于非中标产品，需要重新和医院进行价格谈判。如果医院有其他替代品种，不愿意谈判，新包装药品就无法挂网。
健康界通过独家渠道了解到，新包装的青霉胺2021年底已在各地走挂网程序，目前部分省份已在快速推进，预计春节后，就能陆续恢复院内供应渠道。
而全国肝豆状核变性诊疗最多的安徽中医药大学神经病学研究所附属医院（下称「安徽神研所」）则一直供应正常。正在住院的患者反馈说，「医院用药量大，有存货，治疗没有受到影响。」
质疑
常年和患者交流，长江了解到不少患者用药的经济困难。面对此次涨价，长江觉得应该为患者们做些什么。于是他通过12345要求地方市政府监督青霉胺涨价的合理性。
他想搞清楚，为什么一款多年来价格较稳定的临床必须药，会在这个年初大幅涨价？
追溯涨价原因，或者既有现实困境，也有历史遗留原因。
现实困境是原料供应问题。从2015年开始，全国青霉胺原料供应就因环保等合规问题受阻。为此，生产企业曾委托江西东风制药有限公司定制生产了4吨青霉胺原料药，这约是2-3年的用量。
「定制生产的价格肯定不一样。而且近年来国家在药品质量标准方面的要求提升了好几回。每次标准提升，都意味着原料供应商要花更大力气提升原料质量，原料药价格涨幅巨大。」此外，该知情人士称，随着近年来国家环保要求提高，药企生产成本不断提升。
「环保要求青霉胺原料药发酵需要独立车间、独立环保处理，连排放都是独立的。这些成本在青霉胺还没有涨价的时候，都是上海医药来承担的。因为全国目前只有这一家能生产青霉胺原料药的厂商。他们如果不做，上海医药再有本事也做不出来青霉胺。」
而促使此次涨价的历史遗留原因，或许跟罕见病廉价药常年价格畸低相关。
健康界独家获悉，过去79元/瓶/100片的青霉胺价格为「政府撮合价」，多年未变。但近年来，随着生产成本提高、药品工艺改良、原材料价格提高等因素，青霉胺价格已经出现了严重倒挂，现在的生产成本远高于售价。因此，此次价格调整是在国家允许的情况下的合理调价，目的是使青霉胺回归合理价格，不让企业生产一批赔一批。
中国社科院经济所公共政策研究中心特约研究员贺滨从经济学角度分享了可能影响此次药品涨价的因素。「药品生产过程中的管制和规范非常多，药企为了合规，也需要投入巨大的资金，这些也都是成本，而影响价格的更主要因素是供求关系。」
贺滨认为，讨论企业的社会责任时，首先要了解，只有活着的企业才有可能履行社会责任，而放任自己失去竞争优势的企业往往会破产，履行社会责任的主体都不存在了，所以企业首先要「活下去」，然后向社会提供有价值的药品和就业机会，才是企业最大的社会责任。「谁做赚钱少的药，谁就会失去竞争优势，这是企业不得不考虑的经营因素。而无视客观规律的『好意』往往会导致悲剧」。
考虑到青霉胺等廉价老药常年价格畸低，贺滨认为，「涨价也有可能是向合理价格回归，不能把所有不合理的低价都当成标准。」
保供
2017年，青霉胺原料药厂进行GMP（生产质量管理规范）改造，暂停供货，导致青霉胺停产。晨冰回忆，「最初的停产是有计划的，但是没有想到市场这么敏感。考虑到青霉胺是救命药，信谊药厂又赶紧联系了四川的一家原材料厂商，紧急恢复供应。」
但因为新原料厂商的原料粒径与此前一直使用的原料有差异，无法适应青霉胺片的生产工艺，生产时压片异常。这才导致了青霉胺面临大幅断药的困境。
无独有偶。2020年二巯丙磺钠注射液断药，同样是因为其原料厂商「上海万巷」环保升级改造。
据媒体报道，由于环保要求提高，2016年上海万巷开始尝试新的环保工艺开发，并于2017年初停产老工艺原料药。但由于工艺研发难度高、国家监督力度加大等原因，最终完成新工艺原料药研发的时间比预期稍晚。这直接导致了二巯丙磺钠注射液生产停滞，断供约持续大半年。
每一次都是有预案的升级改造，但最终却影响了患者群体的用药。罕见病廉价药供应链脆弱程度可见一斑。
谈及原因，主要还是由于罕见病廉价药价格低廉、用药少，原料药和药物制剂厂商生产动力不足。部分药品可能只剩全国唯一一家有生产能力的药企，导致保供成了难题。
为什么药企不愿意切入短缺药生产？关键在于成本和产出不对等的关系。
章杰给健康界算了笔账：「投入一个青霉胺生产线，车间至少4000万到5000万。如果要申报药品注册，一个仿制药申报1000万已经算是比较节约的了。然后，还得有自己的渠道和销售团队吧？最后的产出是什么呢？一年1000多万左右的销售额？而且几乎没有利润，药价过去一直是倒挂的。你觉得会有企业愿意投大几千万去做这么个产品吗？」
为了实现短缺药保供，2018年，工信部联合相关部门共同认定国内6家重点企业牵头组建联合体，开展小品种药的集中生产基地建设。截至2020年底，仅上海医药药联体一家就实现了32个品种的保障供应。
2020年，上海医药成立全资子公司——上药睿尔，以开展临床急需、供应短缺、疗效确切、专利到期及全球创新的罕见病药物开发。
健康界了解到，目前已经有四款罕见病临床短缺药的上市持有人转移到上药睿尔的创新平台上。除了用于治疗肝豆状核变性的必备药「青霉胺」和「二巯丁二酸胶囊」外，还有「维A酸片」和「溴比斯的明片」。
以上药品均是临床急需、疗效确切的廉价老药，此前都曾因药企生产动力不足或原材料短缺等原因导致断药。上市持有人转移后，将由上药睿尔完成药品保供工作。
某接近上药睿尔的人士透露，为做好药品保供，上海医药付出了大量精力稳定供应链，与原料厂商密切绑定，保障供应。
保障
药品保供和产品升级，最终受益的是患者。肝豆状核变性虽然无法根治，但经过正规治疗后，绝大部分患者都能正常地学习、生活、工作。
环保改造和技术升级复产后，药品质量有明显提升。据晨冰对患者群体的调研，一方面因为服药而过敏的人大大减少，另一方面药劲儿更大了，「比如说原来要用6-8支排铜水，现在可能5-6只就够了。」所以在他看来，「医疗的边际成本降低了，药企涨价如果不算太狠，都是可以理解的。」
保供和产品升级，必然带来药企成本的提升。因此，大力推动肝豆状核变性在医保范围内的合理报销，才能真正持续、有效地减轻患者医疗负担。
铜娃娃临床常用的三款药品都在医保甲类目录中，是医保报销药品。根据《2021年中国医疗保障统计年鉴》，2020年职工医保政策范围内住院费用医保基金支付85.2%，居民医保政策范围内住院费用基金支付70.0%。医疗费用若能按比例报销，将大大减轻患者负担。
但在实际保障中，一些堵点导致患者不得不自费，这才使其对药品价格极为敏感。
首先是住院之难。全国能做肝豆状核变性患者住院驱铜治疗的医院屈指可数，较为知名的有安徽合肥的神研所、浙江大学医学院附属第二医院、四川大学华西医院等。这些医院大都集中在一线城市，而患者往往散落在全国。这就意味着大部分患者只能异地就医。
异地就医报销比例相对较低，而且需要转诊或提前备案。居民实际报销比例并不算高。
其次是门诊开药之难。居家服药是肝豆状核变性患者日常控制方式之一。如果按成年人每天6-8粒青霉胺计算，100粒包装的药品只够吃12-18天。而患者住院一次，往往带的药品不超2周。门诊报销比例低且年额度低，相当于患者可能还得自费。
近年来，一些地方正在尝试将肝豆状核变性必备药品青霉胺纳入门诊慢性病（特殊病）报销中。这可以大大减轻患者报销负担。
但由于罕见病药品用量少，大多医院可能根本没有备货，加之门诊慢病需要鉴定后报销，而能够诊断罕见病的医生很少，患者可能根本不具备报销资格。
大刘是河南漯河的一个肝豆状核变性患者。漯河市是河南省为数不多的将肝豆状核变性纳入门诊慢性病的城市。幸运地有政策支持，但他却始终也没能享受过门诊慢性病报销。
「2021年申请办理时，医院检查说我是肝硬化，不符合报销规则，所以没有申请成功。」大刘只能通过普通门诊购买青霉胺，报销额度极低。
得知青霉胺又涨价了，大刘妈妈表示很无奈，「没什么办法，药太贵了，但不吃又不行」。大刘一家只能靠七八亩地和东拼西凑地借钱维持治疗。
大刘希望地方政策能早日打通，让他享受到门诊慢性病政策报销。这样，还能给家里减少一些负担……