抗NMDA受体脑炎：精神科不可遗漏的排除诊断|经典病例
当一名正在使用精神药物的患者同时出现精神症状及神经系统症状时，诊断往往很有挑战性；如果患者恰好还是一名妊娠期或产后妇女，或存在其他可能影响脑功能的状况，诊疗难度则会进一步升高。
一项2022年1月发表于J Psychiatr Pract. 的个案报告中，来自新西兰的一组研究者报告了这样一例个案：患者为年轻女性，首发症状类似产后出现的抑郁及精神病性障碍，随后的表现让治疗团队怀疑恶性综合征及5-羟色胺综合征的可能，辗转多个科室后最终确诊为抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎。
患者女，29岁，因疲乏、发热、语无伦次、心境不稳、针对负性体验及感觉的思维反刍、食欲下降、饮水少、睡眠不规律2周收入急性期精神科病房。此时尚无典型的精神病性症状。
患者11个月前产下二胎，曾被全科医生诊断为产后抑郁。本次起病时，患者正在哺乳，并持续服用舍曲林50mg/d。
第一站：精神科
首次精神检查中，患者存在言语应答延迟，情感受限，烦躁，思维混乱，妄想思维，自知力差。临时诊断为精神病性抑郁，予奥氮平5mg qd+10mg qn。
入院第2天，患者病情恶化，自感整个人不知所措，如同「坐在世界各地的过山车上」；存在接触性离题，对外界不明显的刺激产生反应，导致持续性的祈祷。短期记忆受损。
入院第3天和第4天，患者病情继续恶化，开始出现幻视及命令性幻听，攻击并咬伤医生，伴言语贫乏及精神运动性迟滞。诊断修改为产后出现的精神病性障碍，肌注第一代抗精神病药珠氯噻醇100mg，以对抗急性精神病性症状及高度紊乱的行为。
患者肌酸激酶（CK）回报888μ/L（正常30-180），血压90/52mmHg，心率60bpm，体温34.7℃；拒饮拒食。鉴于患者的血容量状况持续恶化，入院第5天转入内科治疗。
第二站：内科
第5天，内科观察到患者存在持续性呼吸困难、CK升高及意识水平波动，给出了恶性综合征（NMS）的临时诊断。停用奥氮平。
第6天，患者出现波动性的紧张症及反射亢进体征，治疗团队考虑诊断可能并非NMS，而是5-羟色胺综合征（SS）。停用舍曲林，但症状仅有轻微改善。
第8天和第9天，尽管已停用奥氮平和舍曲林，但患者仍表现激越，并存在间断性发热、面部麻木及警觉性的波动。此外，患者还出现了一次癫痫发作。临时诊断为非感染性脑炎，磁共振（MRI）未发现任何脑炎证据及腰椎穿刺禁忌证。
第10天，患者仍存在紧张症表现，如缄默、违拗及显著的精神运动性迟滞，有咬舌及持续凝视空中的表现，对声音及触摸无反应。未发生强直-阵挛发作。给予劳拉西泮1mg tid，以改善紧张症。
第11天，患者出现高热、心动过速、肌强直，但未观察到阵挛；再次出现癫痫发作，与前次类似，即刻给予劳拉西泮2mg后改善。心电图未发现任何癫痫或脑病的电生理学证据。腰穿回报葡萄糖3.6 mmol/L，蛋白质3.6 mmol/L，单纯疱疹病毒（HSV）-PCR阴性，管紧张素转换酶（ACE）2.5 mmol/L。
第12天，考虑到患者神经系统症状复杂，且实验室及辅助检查未见显著异常，患者被转入神经科病房。
第三站：神经科
综合考虑患者12天内的病情，包括停药后仍然存在的精神状态波动，发热，神经系统症状，以及MRI、脑电图、腰穿的阴性结果，神经科团队考虑脑炎可能性最大，继发于病毒、边缘叶、副肿瘤或自身免疫方面的病因。鉴于腰穿提示HSV-PCR阴性，ACE2.5 mmol/L，病毒及副肿瘤病因可能性不大。
然而，患者血清抗NMDA受体抗体回报阳性。关键是，患者的盆腔超声及MRI提示右侧卵巢肿块，与囊性畸胎瘤表现一致。这些发现确认了抗NMDA受体脑炎的诊断。
图1 盆腔超声发现右侧卵巢肿物，符合囊性畸胎瘤表现
图2 盆腔MRI发现右侧卵巢肿物，符合囊性畸胎瘤表现
第15天，诊断抗NMDA受体脑炎，开始接受静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗，疗程10天。患者症状即刻出现显著改观，时间、地点、人物定向力改善，可与他人恰当交流。
妇科的加入
第20天，即IVIG治疗5天后，妇科团队通过手术移除了右侧畸胎瘤。患者随后重新开始IVIG治疗，无任何并发症。
经过10天的IVIG治疗，患者在ICU接受了血浆置换术；尽管病情总体显著改善，但仍存在一些妄想及认知水平波动。完成血浆置换后，患者出院回到社区，并在出院后2周和6周返院接受两轮利妥昔单抗治疗。这些治疗均未造成并发症，患者此前的很多症状也显著改善。
神经科团队的结论是：NMS和SS均无法解释患者的表现，最终的诊断为抗NMDA受体脑炎。
本个案强调了抗NMDA受体脑炎临床相的复杂性——患者的诊断考虑从产后抑郁到精神病性障碍，再到NMS和SS，最后确诊为抗NMDA受体脑炎。加上检验科及影像科，共有六个科室直接参与了患者的诊疗。
2007年，Dalmau等首次描述了抗NMDA受体脑炎——12名患者存在各种各样的神经及精神症状，脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。此后，抗NMDA受体脑炎个案报告的数量超过了500例，并成为仅次于急性脱髓鞘性脑炎的第二常见的自身免疫性脑炎类型。
（2017年发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》提出了自身免疫性脑炎的中国诊断标准，详见：《自身免疫性脑炎诊治，也有专家共识啦！》）
抗NMDA受体脑炎常见于45岁以下个体，女性发病率接近男性的4倍。约58%的抗NMDA受体脑炎患者同时或既往罹患肿瘤，通常为卵巢畸胎瘤。抗NMDA受体脑炎的高危因素包括既往罹患自身免疫性疾病及副肿瘤综合征，而临床表现差异很大，与其他精神疾病存在重叠，如继发于精神分裂症、物质使用、短暂妄想性障碍的精神病性发作。此外，抗NMDA受体脑炎的死亡率较高，部分个案报告中的死亡率达25%。因此，准确识别及及早治疗对于改善患者转归至关重要。
抗NMDA受体脑炎的病理生理学以NMDA受体功能低下假说为中心，后者在针对精神分裂症起源的研究中经常被讨论。抗NMDA受体抗体作用于突触前GABA能神经元NMDA受体NR1a亚单位，而这些神经元在海马、额叶及前额叶脑区分布较多，故抗NMDA受体抗体可造成突触后谷氨酸能神经元脱抑制，导致额叶多巴胺能紊乱。一些研究显示，这些抗体常作为机体针对特定肿瘤组织的应答而产生，如卵巢畸胎瘤。
通常认为，抗NMDA受体脑炎的病程包括多个阶段——
1. 患者常报告经历前驱期，表现类似于流感，症状包括头痛、萎靡不振、疲乏等，持续约2周；
2. 随后很快进入精神病期，表现包括妄想、思维混乱、幻觉，常导致患者被收入精神科病房；
3. 如果抗NMDA受体脑炎仍未被检出，患者则可能发展为紧张症期，伴癫痫发作、运动障碍、记忆损害及自主神经功能紊乱。此阶段最严重，常导致患者被收入ICU甚至死亡。
本例患者的首发表现为前驱期症状，如发热、疲乏、注意力受损、睡眠紊乱及言语延迟；随后出现精神症状，包括激越、思维紊乱、妄想、幻听、幻视等；疾病的继续进展，以及锥体外系症状的出现，导致临床团队开始怀疑NMS及SS的可能，这也是文献中经常提到的诊疗弯路；一系列实验室及辅助检查的阴性结果，以及血清抗体阳性，同样与既往文献一致。最后，患者对IVIG、血浆置换、畸胎瘤切除、利妥昔单抗治疗反应良好，也非常符合既往文献的记录。
抗NMDA受体脑炎是精神科不可遗漏的诊断考虑之一。精神科医生应提高警惕，实现该病的早期检出及有效管理，以降低患者死亡、收入ICU、复发、出现并发症及海马不可逆损害的风险。此外，抗NMDA受体脑炎的治疗与其他常见精神障碍差异很大，有必要加以了解。
文献索引：Kanniah G, Kumar R, Subramaniam G. Anti-NMDA Receptor Encephalitis: A Challenge in Psychiatric Settings. J Psychiatr Pract. 2022 Jan 6;28(1):78-83. doi: 10.1097/PRA.0000000000000602. PMID: 34989350.
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