2022-02-03 08:00

Nature综述：百年积累，靶向癌症代谢的新药开发如何迎来突破？

▎药明康德内容团队编辑

一百年前，科学家们就发现癌症的代谢模式与健康细胞不同；70多年前，抑制癌细胞DNA合成的抗叶酸疗法变革了儿童白血病的治疗；过去20年里，科学家们发现了越来越多致癌基因与代谢之间的关联。然而，靶向癌症代谢的疗法开发在过去10年里的进展有限，只有少数几款针对癌症代谢的药物开发成功。在精准肿瘤学发展迅速的今天，如何靶向癌症代谢，开发有效疗法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述对这一领域的里程碑、最新进展和未来的方向进行了盘点。

药明康德内容团队将在本文中介绍这一综述的部分精彩内容，点击文末“阅读全文/Read more”即可访问综述文章网址。

靶向癌症代谢的里程碑

100多年前，德国科学家Otto Warburg观察到癌细胞的一种独特的代谢特征：即使在氧气充足的条件下，很多肿瘤仍然会利用活跃的糖酵解过程将几乎所有葡萄糖转变成乳酸（这也称为Warburg效应）。虽然这一发现揭示了癌细胞和健康细胞在新陈代谢方面的显著区别，但是它并没有带来有效的抗癌疗法，抑制糖酵解的2-脱氧葡萄糖在人体试验中的效果有限，并且产生不良副作用。

70多年前，美国儿科病理学家西德尼·法伯（Sidney Farber）发现，使用叶酸拮抗剂氨基蝶呤，能够在急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者中诱发完全缓解。他在1948年发表在《新英格兰医学杂志》上的标志性研究带来了基于抑制癌细胞核苷酸代谢的化学疗法。时至今日，另一款叶酸拮抗剂甲氨蝶呤仍然作为儿童ALL化疗的一种成分，与L-天冬酰胺酶联用，达到90%的治愈率。很多靶向代谢产物的药物，尤其是靶向核苷酸代谢的药物，已经获批用于临床。

▲西德尼·法伯医生（图片来源：丹娜·法伯癌症研究所官网）

近年来，靶向急性髓系白血病（AML）中突变异柠檬酸脱氢酶（IDH）的药物ivosidenib和enasidenib的获批成为精准靶向癌症代谢的又一个里程碑，证明靶向代谢的疗法可以非常有效。

靶向癌症代谢的理念和需要考量的因素

靶向癌症代谢的理念并不复杂，正常细胞与癌细胞的一个区别在于正常细胞能够感知营养缺乏并且停止增殖，而癌细胞因为致癌基因的驱动而出现异常生长，它们持续依赖营养供应。从这个角度来说，剥夺营养物质可能在癌细胞中激发细胞死亡。

不过，虽然致癌基因的激活可能让肿瘤细胞对不同代谢通路抑制剂敏感，但是这些通路也被免疫细胞使用，而抑制抗肿瘤免疫细胞的新陈代谢可能抵消抑制肿瘤细胞生存带来的益处。因此，靶向癌症代谢的疗法需要在免疫系统正常的环境下进行研究。

在开发靶向癌症代谢的抑制剂时，除了考虑抑制剂的特异性和亲和力以外，细胞内酶的浓度也是有效给药面对的一个挑战。更高的细胞内酶浓度意味需要更高的药物浓度才能保证对靶点的完全中和，这带来更多药代动力学上的要求。从这个角度来说，PROTAC等靶向蛋白降解技术可以缓解这个问题。

基于癌症代谢的药物开发

细胞代谢可以分为葡萄糖、氨基酸、脂质酸、核苷酸、和线粒体代谢这几大类。每一个类别都有多个药物靶点正在接受评估。本文将介绍部分已经进入临床期开发的在研疗法。

▲部分处于临床开发阶段的小分子代谢抑制剂（图片来源：参考资料[1]）

比如，氨基酸中的谷氨酰胺（glutamine）是生物合成中的关键性碳元素和氮元素供体。谷氨酰胺可作为氮供体用于合成天冬酰胺、己糖胺、嘌呤和嘧啶。多款靶向谷氨酰胺代谢通路的抑制剂正在开发中，其中由Dracen Pharmaceuticals开发的DRP-104（又名sirpiglenastat）是一款谷氨酰胺拮抗剂，它能够同时靶向多种谷氨酰胺参与的代谢通路，在临床前实验中已经表现可喜的抗癌活性。为了避免抑制健康细胞中的谷氨酰胺代谢产生的副作用，DRP-104被设计成前药形态，它被肿瘤中富集的酶切割后产生活性，在肿瘤局部可以产生直接杀伤肿瘤的作用。

▲DRP-104的作用机制（图片来源：Dracen Pharmaceuticals）

这款在研疗法已经被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗携带特定基因突变的非小细胞肺癌经治患者。它目前在临床试验中作为单药或与抗PD-L1抗体Tecentriq联用，治疗晚期实体瘤患者。Dracen去年已经与默沙东达成合作，将在临床试验中评估DRP-104与抗PD-1抗体Keytruda联用的效果。

在脂质代谢方面，肿瘤细胞依赖脂肪酸的从头合成（de novo synthesis）进行增长和繁殖，因此它们可能对抑制脂肪酸合成酶活性的抑制剂敏感。在脂肪酸的合成过程中，多款合成酶可以成为潜在的药物靶点。

▲抑制脂肪酸合成的抑制剂和潜在靶点（图片来源：参考资料[1]）

其中，靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制剂TVB-2640已经进入2期临床试验阶段。FASN在脂肪酸合成方面具有关键性作用，它是人体中唯一能够将糖代谢物转化为棕榈酸酯（palmitate）的代谢酶，这一饱和脂肪酸是生成长链、多不饱和脂肪酸的重要构件，它本身还是细胞信号传导的重要组成部分。

图片来源：Sagimet Biosciences公司官网

在临床前肿瘤模型中，TVB-2640表现出显著抗癌活性，特别是依赖FASN生存的肿瘤类型，包括乳腺癌、卵巢癌、携带KRAS突变的非小细胞肺癌。

它已经与贝伐珠单抗联用，在治疗高级别星形细胞瘤的2期临床试验中，取得积极结果。值得一提的是，歌礼公司已经获得了TVB-2640在大中华区开发、制造和商业化的独家权益。去年，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准开展TVB-2640（又名ASC40）联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的3期临床试验。

相关阅读：FASN抑制剂研发迎突破，癌症代谢能否成为抗癌药物开发的下一个主流？| 歌礼CEO吴劲梓博士独家点评

靶向癌症代谢对肿瘤微环境的影响

综述指出，实体瘤就像一个小器官，不但包含着癌细胞，还包含着血管、基质细胞、以及支持或者抑制癌细胞生存的免疫细胞。靶向肿瘤细胞代谢的药物同时也会抑制肿瘤微环境中所有细胞中相同代谢酶的活性。因此，靶向癌细胞代谢的抗癌疗法的开发最终需要在免疫功能完备的动物模型中进行，从而评估药物对抗癌免疫反应的影响。

在这方面，对谷氨酰胺拮抗剂DRP-104前身的研究是一个很好的例子。研究人员发现，抑制谷氨酰胺的合成不但可以直接杀伤癌细胞，而且可以降低髓源性抑制细胞的数目，提高CD8阳性T细胞的抗癌活性。展望未来，综述作者指出，在药物设计时，同时考虑癌细胞，和肿瘤微环境中非癌细胞的代谢弱点至关重要。无论研究人员使用哪种策略来靶向癌症代谢，理想的结果是在抑制癌细胞增殖的同时，与其它靶向疗法产生协同作用，增强抗癌免疫反应。

参考资料：

[1] Stine et al., (2021). Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00339-6

[2] DRACEN PHARMACEUTICAL’S DRP-104 GRANTED U.S. FDA FAST TRACK DESIGNATION FOR THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved January 26, 2022, from https://www.dracenpharma.com/dracen-pharmaceuticals-drp-104-granted-u-s-fda-fast-track-designation-for-the-treatment-of-non-small-cell-lung-cancer/

[3] FASN抑制剂研发迎突破，癌症代谢能否成为抗癌药物开发的下一个主流？| 歌礼CEO吴劲梓博士独家点评. Retrieved January 26, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxMTY5MzM5OQ==mid=2247509622idx=1sn=cc5388b8e3f8bc14da18d5d8ddb78a62

[4] About Cancer Cell Metabolism. Retrieved January 26, 2022, from https://rafaelpharma.com/wp-content/uploads/Rafael-Website-Cancer-Metabolism-Backgrounder-1.pdf

[5] CPI-613® (devimistat): A First-in-Class Therapeutic Agent Targeting Cancer Cell Metabolism. Retrieved January 26, 2022, from https://rafaelpharma.com/wp-content/uploads/Rafael-Pharma_CPI-613%C2%AE-devimistat_Fact-Sheet.pdf

[6] Sidney Farber, MD, A career in cancer research driven by the power of an idea. Retrieved January 26, 2022, from https://www.dana-farber.org/about-us/history-and-milestones/sidney-farber,-md/

[7] FASN. Retrieved January 28, 2022, from https://sagimet.com/fasn/

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

上一篇：预防或延缓糖尿病并发症的发生，这7种实用方法应掌握！
下一篇：陪您过年|金波玉液莫贪杯

容易被癌症盯上的女人特质三大妇科癌症的早期症状

走出看守所的“马鞍山药神”曾被控“制售假药”，癌症患者证其药物有效

极目新闻记者肖名远赵德龙“能救我的只有科学。如果我的方案真的能够治疗癌症，那我应该站在领奖台；反之，我应该对自己的行为负责。”1月5日，秦才东对极目新..

离世前两月银行卡被消费20多万癌症患者去世背后的消费谜团

33岁名牌大学毕业女子殒命中医诊所2014年，26岁的靳女士从上海某名牌大学研究生毕业，后在上海一家国企工作，与丈夫从校园恋爱到婚后生子，一家人幸福美满。但本是令人羡慕..

被癌症“盯”上的人，可能有这些表现……

不少癌症早期几乎没有什么明显症状，一旦症状明显，往往就到了中晚期，已失去最佳治疗时机。对付癌症最好的方法就是在癌症早期就发现它，越早进行治疗和控制，疗效越好。因..

【8点见】父子遇车祸儿子称“我有癌症先救我爸”，当事人发声

聚焦农业农村部：生猪生产供给充足，3-4月猪价或跌至每斤6元谷底。国家市场监管总局：去年查处垄断案176件，罚没金额235.86亿元。国家药监局：强化新冠病毒抗原检测试剂产..

身体出现这些变化一定要重视！或是癌症的“预警信号”

一说起癌症很多人都是“谈癌色变”甚至把它当成“死亡”的代名词那么癌症早期有哪些症状？哪些是高危人群？应如何避免呢？今天我们就详细地说一说1哪些是癌症的高危人群？..

它比癌症还可怕？出现这些症状，要当心了……

心脏对我们来说，是非常重要的器官之一，它的存在和健康都影响着我们的身体和生活。而有一种情况——心衰，听说它比癌症还可怕，只要患上它，最多只能活5年？这究竟是真的..

杨超博士，Nature、Science双发！

1月12日，Nature发表了来自电子科技大学的研究论文。这篇论文是学校继2019年摘得首篇Science后，在量子科技领域的又一重大突破！两篇顶尖论文的第一作者都为同一人——电子..

23岁小伙起红疹被误诊6年查出癌症

这个潜藏在身体内的隐形杀手，癌症都甘拜下风！

新华网·宝藏青年工作室医联Medlinker联合出品科审专家：首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科副主任医师张琳琳

官方回应！癌症患者欲捐遗产被收20万咨询费

‍‍武汉市武昌区司法局发布通报称，近日，网上关于“武汉一癌症患者欲卖房捐出遗产，10天被律所收20万咨询费”的视频，引起网友关注。武昌区司法局高度重视，已依法受理，..