年终大盘点|袁瑛教授盘点2021年度晚期结直肠癌研究进展

袁瑛教授

浙江大学医学院附属第二医院

肿瘤内科主任、肿瘤学博士、主任医师、博士生导师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

CSCO胰腺癌专家委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会遗传专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

浙江省医学会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

随机III期研究KEYNOTE-177纳入IV期MSI-H/dMMR结直肠癌（CRC）患者307例，按照1:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗治疗，或化疗（mFOLFOX6或FOLFIR）±靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）治疗，研究目的为评估免疫治疗相对于化疗±靶向治疗的疗效与安全性。

研究发现，与化疗±靶向治疗相比，免疫治疗显著提高了患者的中位无进展时间（PFS）（16.5个月 vs. 8.2个月，HR 0.59，95%CI 0.45-0.79），在研究后期入组患者发生交叉的前提下，免疫治疗组患者中位总生存期（OS）仍表现出改善的趋势（NR vs. 36.7个月，HR 0.74，95%CI 0.53-1.03，P=0.0359）。此外，免疫治疗也改善了患者的客观缓解率（ORR：45.1% vs. 33.1%）和中位缓解持续时间（DoR：NR vs. 10.6个月），完全缓解（CR）率也表现更佳（13.1% vs. 3.9%）。

基于这一研究，2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。CSCO指南也将帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR结直肠癌患者的姑息一线I级推荐方案，并认定为1A级证据。

KEYNOTE-177研究奠定了免疫治疗单药在MSI-H结直肠癌患者一线治疗中应用的基础，后续的多项研究对PD-1的联合用药做了进一步的探索。

例如，单臂研究CheckMate 142对双免疗法进行了评估，研究对45例MSI-H转移性CRC患者进行纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗，结果发现，在中位29.0个月的随访之后，患者ORR可达69%，疾病控制率（DCR）可达84%。

对双免疗法的后续评估试验——随机III期研究CheckMate 8HW正在进行中，而另一项评估免疫疗法联合化疗+靶向治疗（阿替利珠单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗）的III期研究COMMIT也在进行中，医脉通将会持续跟进这两项研究的进展。

除了晚期患者的一线治疗之外，随机III期研究ATOMIC也对辅助治疗中免疫治疗的应用进行了探索，研究计划纳入进行结肠根治术后的III期dMMR结肠癌患者700例，患者分别接受FOLFOX或FOLFOX+阿替利珠单抗治疗，该研究结果尚未公布。袁瑛教授在期待该研究结果的同时指出，未来需要对术后dMMR结肠癌患者辅助治疗中免疫治疗的单独应用进行进一步的评估，以探索辅助治疗的去化疗策略。

由于大部分的CRC患者均表现为MSS，因此MSS患者的免疫治疗进展同样引人注目。随机II期研究AtezoTRIBE纳入不可切除转移性CRC患者218例，患者按照1:2的比例随机接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗。

研究发现，相较于化疗+靶向治疗，免疫治疗的添加显著改善了患者的中位PFS（11.5个月 vs. 13.1个月，HR 0.69，95% CI 0.56-0.85，P=0.012）。在剔除dMMR患者后，仅针对无错配修复缺陷（pMMR）亚组的分析同样显示出中位PFS的改善趋势（11.4个月 vs. 12.9个月，HR 0.78，95% CI 0.62-0.97，P=0.071）。

另一项中国随机III期研究BBCAPX同样对RAS突变型MSS患者的一线治疗进行了评估，研究共纳入患者402例，按照1:1的比例随机进行CAPEOX+贝伐珠单抗或CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗，该研究的前期单臂试验显示CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗方案的ORR超过80%，DCR接近100%。该III期研究目前正在进行中，医脉通将会持续跟进其进展。

除了对免疫治疗+化疗+靶向治疗的探索之外，II期单臂研究MEDITREME也对双免联合化疗进行了评估。研究纳入既往未经治疗的RAS突变型转移性CRC患者57例，并给予mFOLFOX6+度伐利尤单抗+Tremelimumab治疗。结果发现，所有患者的中位PFS为8.4个月（5.9-NR），MSS亚组患者的中位PFS同样为8.4个月（5.9-11.1）。袁瑛教授指出，该研究的结果不尽如人意，双免联合化疗这一策略后续可能需要更进一步的评估。

2019年，REGONIVO研究证实免疫治疗联合抗血管治疗用于后线治疗可使MSS患者中位PFS达到7.8个月，因此，后续对于这一策略的探索始终在进行中，2021年有三项研究公布了结果（图1）。

图1 针对MSS患者晚期后线治疗的临床研究

例如，单臂II期研究北美REGONIVO纳入pMMR/MSS转移性CRC患者70例，并给予瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗。结果发现，患者ORR仅为7%，中位PFS仅有1.8个月。

另一项中国研究（NCT03903705）则评估了呋喹替尼联合信迪利单抗在MSS晚期CRC患者中的疗效，研究共纳入44例患者，结果发现，患者ORR可达22.7%，中位PFS可达5.6个月。

II期单臂研究LEAP-005则评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效，研究纳入非MSI-H晚期CRC患者32例，结果发现患者ORR为22%，中位PFS为2.3个月，6个月PFS可达31%。对于这一用药方案的后续III期随机研究LEAP-017正在进行中，医脉通将会持续跟进其进展。

除了对REGONIVO模式的评估，其他免疫治疗用药模式也进行了有意义的探索。例如，一项II期单臂研究，针对化疗复发MSS型MGMT失活CRC患者给予替莫唑胺（TMZ）诱导治疗，并在TMZ获益群体中进一步应用了TMZ+免疫治疗。结果显示，对于所有33例患者，研究的主要终点8个月PFS率超过36%，ORR可达42%，中位PFS为7.1个月。

Adagrasib（MRTX849）是针对KRAS^G12C的靶向药物，之前已有研究证实，对于KRAS^G12C突变型既往未经治疗不可切除或转移性CRC，应用Adagrasib单药的45例患者ORR可达22%，DCR可达87%；而接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的28例患者，ORR可达43%，DCR可达100%。

基于Adagrasib较好的疗效和可控的安全性，III期随机研究KRYSTAL-10对比了Adagrasib联合西妥昔单抗与传统方案FOLFIRI或mFOLFOX6在二线治疗中的疗效，研究正在进行中，医脉通将会持续跟进其进展。

对特定基因型患者在一线治疗中应用FOLFOXIRI+靶向药物的策略的评估也在不断进行中。例如II期随机研究AIO KRK-0116，研究纳入RAS野生型BRAF V600E突变型患者109例，按2:1的比例随机给予mFOLFOXIRI+西妥昔单抗或mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗。结果显示，mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗在主要终点ORR方面表现出获益趋势（49.2% vs. 60.0%，P=0.33；OR=1.55，95%CI 0.87-2.78），并显著改善了次要终点中位PFS（10.1个月 vs. 6.3个月，log rank P=0.01）。袁瑛教授指出，这一结果或可为指南的后续更新提供思路。

ALTER-C001和ALTER-C002是两项评估国产药物安罗替尼联合化疗用于一线治疗的中国研究。其中ALTER-C001纳入不可切除转移性CRC患者17例，给予安罗替尼+XELOX治疗，研究发现患者ORR为9%，DCR为15%。由于既往研究已证实安罗替尼在RAS/BRAF野生型CRC患者三线治疗中的显著疗效，因此ALTER-C002纳入了30例RAS/BRAF野生型CRC患者，并给予安罗替尼+XELOX治疗，结果发现患者ORR可达23%，CR率为3.3%，DCR可达28%。后续对于安罗替尼联合化疗用于RAS/BRAF野生型CRC患者一线治疗的大型III期随机研究已开展，医脉通将会持续跟进其进展。