进展|JACC：生物标志物能辅助评估SGLT-2抑制剂（卡格列净）心血管获益吗？
*仅供医学专业人士参考
目前已经有10余项大型RCT证实了SGLT-2抑制剂（SGLT2i）在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭以及肾脏病患者中的获益。并且这些获益已在心血管疾病的一级预防和复发事件二级预防中得到证实。
尽管目前指南推荐心血管高风险（尤其是已确诊ASCVD）的糖尿病患者早期使用SGLT2i。但是临床实践中，大多数糖尿病患者没有明显的心血管疾病风险。因此，在这部分庞大的患者人群中，依据什么来指导SGLT2i应用亟待解决。
心血管生物标志物可有效预测糖尿病患者的心血管事件风险。单独或联合使用这些生物标志物可以识别哪些患者可获得更大的绝对治疗收益。既往研究证实，生物标志物能指导治疗决策，如LDL和hs-CRP指导降脂管理。
近日，JACC杂志发表了一项CANVAS生物标志物子研究的结果，选择了反映心肌损伤的hs-cTnT、反映血管充血、组织炎症和纤维化的标志物sST2、反映组织衰老和重塑的IGFBP7，探讨随访6年期间，SGLT2i卡格列净对这些生物标志物的影响、与心血管和肾脏终点事件的相关性、是否可以用于预测卡格列净的治疗获益。一起来看看吧。
CANVAS试验的主要终点是主要不良心血管事件(MACE)，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。
次要终点包括全因死亡事件、心血管死亡事件、心血管死亡或心力衰竭(HF)住院组成的复合终点事件。
肾脏复合终点包括eGFR降低40%、需要肾脏替代治疗（透析或移植）或肾死亡。
研究首先评估了每种生物标志物的基线测量值与心血管和肾脏结局之间的相关性。对偏态分布的生物标志物水平进行进行对数转换。并以hs-cTnT14 ng/L、sST235 ng/mL和IGFBP796.5 ng/mL做二分类分析。
在3种关注的生物标志物基线数据都可使用的患者中，创建了一个多标志物风险评分，每种生物标志物异常升高设为1分（总分范围 0-3）。
CANVAS试验的4,330例受试者中，分别有3,503例(81%)、3,084例(71%)和3,577例(83%)患者的基线hs-cTnT、sST2和IGFB7数值可用。
生物标志物基线水平 卡格列净对生物标志物的影响
hs-cTnT：
安慰剂组基线几何均值12.2 pg/mL，39%患者的hs-cTnT≥14 pg/mL。
卡格列净治疗延缓hs-cTnT升高(P=0.027)。
随访第6年的hs-cTnT浓度，卡格列净组患者显著低于安慰剂组。
sST2：
安慰剂组基线几何均值16.3 ng/mL，6%患者的sST235 ng/mL。
卡格列净治疗延缓sST2升高(P=0.033)。
6年随访期间，安慰剂组的sST2增加，而卡格列净组的sST2保持稳定；
随访第6年的sST2浓度，卡格列净组显著低于安慰剂组。
IGFBP7：
安慰剂组基线几何均值96.9 ng/mL，49%的患者水平96.5 ng/mL。
1年内安慰剂组和卡格列净组的IGFBP7水平升高相似。
图1生物标志物基线分布情况和随访变化情况
生物标志物基线水平与心血管、肾脏终点关联
每个生物标志物都与心血管和肾脏终点显著相关，不受临床协变量的影响。
无论基线生物标志物浓度如何，卡格列净都能减少心衰和肾脏事件。
hs-cTnT≥14ng/L、sST235 ng/mL的患者在主要不良心血管事件（MACE）方面获得了更大的相对收益（两者的Pfor interaction≤0.05）。
IGFBP7与随访心衰住院风险显著相关（HR 13.9, 95%CI 7.29-26.4）。
在基本临床预测模型（不含生物标志物）添加每种生物标志物后，模型筛选能力均得到改善。加入hs-cTnT后，各结局C指数增加 + 0.01至 + 0.06不等。
加入IGFBP7后，各结局C指数增加 + 0.01至 + 0.05不等。
但基线时是否使用胰岛素，并未改变IGFBP7水平与任何心血管或肾脏结局之间的相关性。
图2多种标志物风险预测
多种标志物风险预测
在3种生物标志物可用数据的3,040例受试者中，分别有1,102例(36%)、1,051例(35%)、819例(27%)和68例(2%)多标志物风险评分为0、1、2和3。
多标志物风险评分加入风险预测模型后，显著改善了终点的区分度 + 0.04至 + 0.06不等。
校正标志物水平后，预测卡格列净的治疗获益
相比hs-cTnT正常水平亚组，hs-cTnT升高≥14 pg/mL的亚组卡格列净治疗MACE获益更明显。此外在非致死性心肌梗死事件中，也观察到类似的交互作用。
与sST2正常35 ng/mL的患者相比，sST2≥35 ng/mL的个体卡格列净对MACE事件的治疗获益更大。
IGFBP7水平可能改变了卡格列净对卒中终点事件的治疗获益（Pfor interaction= 0.03）。
图2校正标志物水平后，卡格列净的治疗获益
多标志物风险评分也可用于评估卡格列净对MACE的不同获益。
0个异常生物标志物(HR 0.99；95% CI 0.66-1.49)、
1个异常生物标志物(HR 1.34；95% CI 0.94-1.89)、
2个异常生物标志物(HR 0.61；95%CI 0.45-0.82)、
3个异常生物标志物（HR 0.46；95% CI 0.18-1.17，Pfor interaction= 0.005）
在这项关于CANVAS试验的生物标志物事后分析中，反映心肌损伤、炎症/纤维化和重塑的生物标志物数据反映了如下信息：
1. CANVAS试验中，大量看似稳定的2型糖尿病患者的循环生物标志物异常，提示存在亚临床疾病活动征象。
2. 单独使用和联合使用这些生物标志物，可预测后续临床结局，尤其是MACE事件。
3. 尽管两组1年内hs-cTnT和sST2的变化轨迹相似，但在6年随访时间内，与安慰剂组相比，卡格列净降低生物标记物水平。
4. 多种生物标志物异常的患者通过卡格列净治疗，尽管在心衰或者肾脏结局方面获益相似，但生物标志物异常似乎可以帮助预测MACE事件方面相对获益更大的患者。
2型糖尿病患者面临着广泛的器官损伤和全身衰竭风险。如果在临床事件发生之前，通过连续测量循环生物标志物跟踪疾病活动进展情况，将有助于指导临床早期干预。
本研究发现，尽管大部分患者入组时临床状态似乎“稳定”，但近40%和50%的患者hs-cTnT和IGFBP7值异常，表明存在慢性心肌损伤和组织衰老/纤维化。
此外,更重要的是阐明了卡格列净的作用不是将生物标志物降低至基线测量值以下，而是通过延缓生物标志物随时间的升高趋势而发挥作用。
总而言之，无临床明显心血管疾病的2型糖尿病患者表面看来心血管风险较低，但是无已知心血管疾病但有2种或2种以上循环生物标志物异常的患者，所面临的MACE绝对风险与已确诊心血管疾病患者相似甚至更高。
通过生物标记物筛查策略，有望选出那些能够优先从SGLT2i治疗中获益的患者，进行有效干预。
引用文献
Stress Cardiac Biomarkers, Cardiovascular and Renal Outcomes, and Response to Canagliflozin. J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.027
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