国产药出海折戟，两年后FDA变脸：80%中国临床研究不标准
2022 年 2 月 10 日，美国 FDA 线上举行了针对信达生物、礼来制药联合研发的 PD-1 抗体信迪利单抗上市申请的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）。出人意料的是，这次专家委员会的最终投票结果为 14:1，认为信迪利单抗需要补充额外的临床试验，来证明自己在美国的适用性。最引人注意的，还是 FDA 引用了 2016 年中国食药监局披露的数据：80% 的中国临床试验不标准。
信迪利单抗此次上市申请，是国产 PD-1 药物首次出海。但在前期纵享丝滑之后，后期却迎来 FDA 当头一棒——为什么出海卡在了审核关？又为什么投票如此悬殊？值得我们一看。2018 年 12 月，由信达生物、礼来制药联合研发的信迪利单抗注射液（达伯舒）在中国获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。2019 年 11 月，信迪利单抗以降价 63% 的代价，成为第一个进入国家医保目录的 PD-1 产品。受益于进入医保，信迪利单抗的覆盖范围由 2019 年底的约 2000 家医院和 300 间药房扩增到截至 2020 年 12 月 31 日的约 4000 家医院和 900 间药房。得益于此，2020 年信迪利单抗的全年销售额达到 22.90 亿元，较前一年度增加 125.4%。次年 3 月，信达生物向 FDA 递交了信迪利单抗的上市申请。2021 年 5 月 17 日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的上市申请。这也是目前中国首个自主研发，上市申请被 FDA 受理并进入正式审评阶段的生物创新药。然而，热板凳还没坐上多久，当受理上市申请快进到审核阶段，结果却是压倒性的「14:1」不通过。先来看官方角度，在信达和礼来的这次折戟上，FDA 给出了三个解释。FDA 认为，2018 年 8 月 20 日 Keytruda（帕博利珠单抗）联合化疗即获批用于治疗非鳞状 NSCLC，并且 K 药临床数据已经在审批之前广泛宣传，但是信迪利单抗的 ORIENT-11 实验在此之后才启动。启动时，一线转移性肺癌的护理标准已经发生变化，临床一线疗法从化疗变为「免疫治疗+化疗」联合治疗。鉴于 Keytruda（帕博利珠单抗）化疗在临床和统计学上显示出对总生存期的显着益处，研究人员不应该将患者纳入化疗控制组。第二件事，是 FDA 认为单国临床研究数据不适用于美国患者。FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由来自一个国家的亚洲患者组成。虽然中国是一个多民族和多民族的国家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。「接受此类研究和类似研究，与行业范围内对临床试验公平代表性的承诺相冲突。」第三个原因，是它选择了无进展生存时间（PFS）作为临床试验终点，而没有选择总生存期终点（OS）。迄今为止，FDA 对转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的所有批准都是基于 OS 的统计学改善。总生存期被认为是最可靠的癌症终点，并且在可以合理评估时是首选。所以，FDA 表达了对 PFS 后继续用药的担忧，表示 ORIENT-11 在设计上显示缺乏多样性。另外，FDA 还指出，申请人一直没有就「研究设计或试验」进行咨询 FDA。如果咨询了 FDA，可能会建议将信迪利单抗与 FDA 批准的具有总生存期终点（OS）的 PD-1 药物进行头对头研究。其实早在 2019 年，FDA 肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公开呼吁中国药企将国产 PD-1/PD-L1 抑制剂引入美国市场。「这对每个人来说都可能是一件好事，因为我们还没有看到西方制药公司在价格上有所调整。」他如是说道。他当时还表示，中国公司模仿 FDA 批准产品开发新的 PD-1/PD-L1 药物，获得 FDA 的批准将是没有太大悬念的，「显然，它们可能会给出非常相似的结果，所以我们在批准这些药物时，会很顺利。」在此之后，信达、君实、康方、百济神州先后向 FDA 递交了上市申请。然而在 2021 年，Pazdur 却突然转变态度。2021 年 12 月 15 日，Pazdur 在 NEJM 上发表文章 The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development，指出已上市的 PD-1/PD-L1 药物的适应症中的 45% 是通过加速审批（Accelerated Approval）这一途径获批的，通常是只做了单臂试验，之后随机临床试验可能显示出不一致的结果。「用低于美国临床对照标准的方式，在中国开发的药，是不值得 FDA 给予照顾来美国上市的。」在会前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳叶刀上发表题为 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water 的文章。文章指出，至少有 25 个来自中国的免疫抑制剂类新药申请，都几乎只基于在中国做的临床试验数据，重申「单一国外数据不能代表美国人口」这一观点，与 2019 年那次医学会议上的公开评论大相径庭。不管是疫情初期对中国外科口罩的变脸，还是之前对国产药物的「无差别抵制」，FDA 出尔反尔已经不是第一次。这次的「渣男行为」，对想出海的药企而言，无疑是当头一棒，所以就连礼来也吃了一个暗亏。不过，从药物本身创新逻辑的角度来看，FDA 这一次虽然不厚道，可话糙、理没那么糙。因为大部分国内所谓的创新药，不过是 Fast-Follow 的产物。Fast-Follow 名为快速追踪新药模式，指在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点和机理的基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物。Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等药物。Me-too 药顾名思义，即药物结构与首创药相似，只有较小差别，这个较小的差别区分了 Me-too 药和仿制药。与仿制药不同，仿制药完全照抄原研药，需要等原研药专利过期后才能投入市场。但是 Me-too 药由于绕开了专利，即便原研药仍然在专利期也不需要授权。Me-better 指改良模仿，也就是在原研药基础上创新，得到比原研药更好的疗效。Me-worse 是指虽然绕开了原研药专利，但疗效并不如原研药，现在已经很难获得 NMPA 批准。如果创新是头发，那仿制药就是锃光瓦亮的秃头，Fast Follow 药是三毛——秃了，但没完全秃。优势是既能用较少的时间金钱成本开发出新药，又能规避首创药的专利保护。目前，所有的国产 PD-1 抑制剂都属于 Me-too 药。虽然所有的国内厂商都号称自己的药是 Me-better 药，即药物经过改造后，临床效果要好于首创药，但可惜临床试验的结果并不能自证。已有的大部分创新药，都是基于热门靶点的研究，跟随首创药的「小打小闹」。在中国，同类药物想要打败原研药，可以依靠 Fast-Follow 的成本优势，这其中，想要快速抢占市场更快的上市至为关键。如果没有 2019 年的医保谈判，在「First-in-class」药厂吃肉之余，追随前者脚步的 Me-too 药厂依靠喝汤也能活得十分惬意。但一轮又一轮的医保谈判就像一面「照妖镜」，药厂的创新能力在「照妖镜」面前一目了然。这次谁也没想到的是，反复无常的 FDA 又给药企们上了一课。截至去年 12 月，NMPA 已经批准了 12 款 PD-1/PD-L1 产品，涉及 11 个癌种，44 个适应症。其中非小细胞肺癌：MSD、恒瑞、百济神州、信达均获批了一线鳞癌和腺癌。来源：FIC intelligence, Insight, 莫尼塔研究而国内 PD-(L)1 抑制剂市场能否规避「内卷」的危害，已成为一个迫切需要回答的问题。在目前已批准的 44 个适应证中，有 25 个来自国产 PD-(L)1 抑制剂，其中 16 个是重复适应证，仅有 9 个为独家或同类首个获批适应证。与之形成鲜明反差的是，在 4 个进口 PD-(L)1 抑制剂获批的 19 个适应证中，有 18 个仍是独家或是同类首个获批适应证。PD-(L)1 抑制剂国内获批适应证数量及独家或首个适应证数量那些本就创新不足的国产 PD-(L)1 抑制剂，所开展的新临床研究，能否满足患者之前未被满足的需求，将会是接下来药企们最需要交的答卷。毕竟，2021 年 7 月 2 日国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布的征求意见稿有如下一段：「新药研发应该以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的药物研发，才能实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。」FDA 这次话糙理不糙的「渣男行为」，其实和我国 CDE 传达的是一个意思。
而至少目前来看，中国的创新药研发，依旧任重而道远。[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.
[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.
[3] https://mp.weixin.qq.com/s/it4eD4tXQ1rNqqVLYjSLOQ
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/MzWu7DJuAUgtWXJwctybiw
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/GlI6gQvdn5kBUvMx5UckzA
[6] 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[R].
[7]. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）[M].
[8].莫尼塔-医药生物行业双周报：PD-1和PD-L1全球竞争格局-211227