沙库巴曲缬沙坦为什么脱颖而出？结构很关键|揭秘新药（上篇）
药物共晶是指在同一晶格中活性药物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化学计量比形成晶体的技术。近二十年来，药物共晶成为药物开发的重要趋势之一。2004 年以后，共晶出版物和共晶专利申请数量几乎呈现指数型增长。《中国药典》（2020年版，四部）中对共晶物的概念作了明确定义：由两种或两种以上的化学物质共同组成的晶态药物被称为共晶物，共晶物属晶体物质范畴[1]。
共晶体本质上是一种通过热力学、动力学、分子间相互作用等形成的超分子复合物，可改善药物的诸多理化性质，如溶解度、溶出速率、固态稳定性和引湿性等，进而改善药物性能如生物利用度。沙库巴曲缬沙坦正是由沙库巴曲与缬沙坦这两种药物活性成分，通过化学反应合成的一种新型盐复合物共晶体。
而单片复方制剂（SPC）属于两种药物成分的物理性混合，其熔点在两种成分熔点范围之间，不同批次间两种成分的占比存在差异，同时固体稳定性差，易降解。
作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），沙库巴曲缬沙坦的卓越临床疗效不仅来源于其独特的共晶结构，也来源于沙库巴曲和缬沙坦两种活性成分的完美结合。在该药进入体内后，活性成分被快速释放。
沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂，发挥增强利钠肽系统的作用，包括利钠利尿、血管舒张、抑制 RAAS 和交感神经的多途径降压作用以及抑制心肌肥大、心肌纤维化、肾脏纤维化等靶器官保护作用。
缬沙坦属于ARB类药物，可以抵消脑啡肽酶抑制剂引起的Ang II升高[4,5]，以便充分发挥利钠肽效应。
图1沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统的解决思路
但众所周知，当前已获批用于原发性高血压治疗的 ARB 类药物有很多，包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦酯等。为什么最终获得青睐，与脑啡肽酶抑制剂结合的是缬沙坦呢？这就得从药物代谢的角度讲起。
一项研究共纳入56名健康受试者，结果显示缬沙坦320mg或沙库巴曲缬沙坦钠400 mg给药后，缬沙坦的血药浓度相似，而沙库巴曲缬沙坦钠400mg的缬沙坦系统暴露与缬沙坦320mg具有生物等效性（AUC 和 Cmax相似）[4]。相似的药代动力学参数，为药效的稳定发挥及用药的安全性奠定了坚实的基础。
图 2沙库巴曲缬沙坦共晶体与缬沙坦单药的血药浓度相似
相比于其他经过简单的物理混合后形成的单片复方制剂，沙库巴曲缬沙坦具有单一熔点（138 ℃），成分占比恒定，可恒定分解出 1:1 摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦，共晶体结构稳定，在 50℃环境下放置一周未降解，而且共晶体显著提高了药物的溶解度与生物利用度，普通 SPC 无此变化（图 3）。
图3共晶体药物与固定复方制剂的区别（以沙库巴曲缬沙坦为例）
沙库巴曲缬沙坦可在抑制脑啡肽酶的同时阻断AT1R，使两种活性成分发挥双重机制协同作用[4～6]。
共晶体中的沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学参数几乎同步，达峰时间及其他药代动力学参数相似，这有利于两种成分同时释放，保障药效同步发挥，增强药物疗效。研究显示共晶体结构大幅提升了生物利用度，促进药物吸收，提高成本获益[4]。
图4 沙库巴曲缬沙坦共晶体两种成分同时释放，几乎同步达峰
独特共晶结构使沙库巴曲缬沙坦更快起效，与单独口服缬沙坦相比（达峰时间约4 小时），共晶体的缬沙坦的达峰时间大幅提前[7]。
其他药代动力学优势还包括不受进食影响；生物利用度高；较少经过 CYP450 酶代谢，药物相互作用可能性较低；主要经过尿液和粪便不可逆的从体循环内排出体外。
在高血压治疗中，沙库巴曲缬沙坦平稳降压，24小时持续控压，且夜间降幅更大[8]，在降压的同时，沙库巴曲缬沙坦还能够保护患者心脏、肾脏以及血管[8～11]，通过这些靶器官保护，真正实现心血管事件链的全程获益。
在心衰治疗中，沙库巴曲缬沙坦作为心衰治疗的基石药物，获得权威指南的一致推荐[12～14]。
中国REALITY-HF真实世界研究[15]表明，在真实世界剂量下，考虑药品费用和心衰住院费用，沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利和缬沙坦，可以节约医疗费用和医保基金支出。
图 5 与 ACEI/ARB 相比，沙库巴曲缬沙坦治疗的年均总费用
沙库巴曲缬沙坦作为心血管领域首个双活性物质共晶体，具有独特的双通道作用机制，充分发挥利钠肽系统多重降压，靶器官保护的作用，实现真正的心血管事件链全程覆盖，有效帮助患者全面、强效降压，逆转心脏重构、有效降低心血管事件风险。随着沙库巴曲缬沙坦在心血管领域的临床应用的不断拓展，相信将会有越来越多的患者从中获益。
南方医科大学南方医院心血管内科
主任医师、教授、博士生导师
● 第一、二、三届中国医师协会心血管病分会资深专家委员会委员
●第七届中华医学会心血管病学会委员
●中华医学会心血管病学会动脉粥样硬化学组及心力衰竭学组委员
●中国医师协会心血管病分会委员
●第七届广东省心血管病学会副主任委员
●全军心血管病专业委员会副主任委员
●国家「863」项目、国家自然科学基金、国家药品评审专家
●1997～2006年任第一军医大学南方医院心血管内科主任
近二十年来，药物共晶成为药物开发的重要趋势之一。沙库巴曲缬沙坦经化学反应成为共晶物，使得两种活性成分——沙库巴曲和缬沙坦的达峰时间几乎一致，为将脑啡肽酶与 Ang II 同时抑制在最佳状态提供了保障。同时，共晶体改善药物吸收且大幅提升了药物生物利用度和成本获益。目前的证据表明，沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭和高血压领域有独到的治疗效果，特别是在心血管事件链上有很好的临床表现，这些均与沙库巴曲缬沙坦恰当调节多个靶点及共晶有关。
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题图来源：客户自制