2022-02-18 19:58

“万能供体”器官有望面世！新酶Azymes神助攻，消除ABOi供体移植血型匹配障碍！

供体千千万，在这其中找到受体的真命天子却是难上加难。初筛需要经历主要组织相容性抗原这一关，最“难顶”的当属人类白细胞抗原，其既可作为同种异体抗原介导宿主抗移植物反应，又可作为过客白细胞的重要膜分子参与移植物抗宿主反应。复试还要应对其他组织的相容性抗原，最知名的当属ABO血型抗原系统，供体若跟受体血液中的A或B抗原发生正面冲突，后果更是不堪设想，直接出局。

一般来说，肾移植要求没那么严苛，与ABO抗原系统不完全相容的供体（ABOi）在移植病例中也时有出现。但肺移植对ABOi要求更高，研究人员则考虑从完善“供体”自身抗原角度出发，尽可能减少供体与受体间的免疫排斥反应。

ABH（O）抗原系统中的抗原分子都是寡糖，H抗原是A和B抗原的前体，三种抗原的区别在于非免疫原性 H-寡糖上是否存在额外的末端糖表位（α-半乳糖或N-乙酰基-半乳糖胺）。鉴于H型抗原供体本身不含有A和B抗原，对于含有A或B抗原抗体的受体十分友好，所以将A或B抗原转化为H抗原是改善ABOi并减少免疫排斥的常用手段。之前研究中使用的糖酵解酶（α - N-乙酰半乳糖胺酶或 α-半乳糖苷酶）可以切割相关碳水化合物表位，从而将 A 或B型供体转化为“通用供体”，但酶的特异性和高效性并不好，不适用于全器官移植。

最近在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE上发表的“Ex vivo enzymatic treatment converts blood type A donor lungs into universal blood type lungs”展示了高效高特异性新酶Azymes（FpGalNAc去乙酰化酶和Fp半乳糖胺酰化酶）在常温离体肺灌注（EVLP）中成功降低A抗原表达，将ABO-A1供体肺转化为 ABO-O供体肺。

首先，基于ABO抗原的酶促去除原理，研究人员研究Azymes作用的有效剂量。结果显示，与PBS处理组比较，在 0.2 -4 μg/ml 的剂量范围内Azymes可以有效去除肺灌注液中的 A-Ag。在 0.2、0.5和 1 μg/ml 的剂量下Azymes比 PBS 中的抗原去除率显著更高（P 0.0001）。

Azymes removed A-Ag from human ABO-A1 RBCs and aortae in the presence of perfusate solution.

随后，研究人员选择器官供体的人体主动脉作为组织模型，验证Azymes对主动脉A-Ag的去除作用。主动脉免疫组织化学染色结果显示，Azymes处理后主动脉内皮细胞A-Ag 的阳性染色减少。Azymes在1、2和5 μg/ml的剂量下均可去除约90%以上的 A-Ag，表明1μg/ml的Azymes可能是用于离体肺灌注（EVLP）治疗的有效剂量。

ABH antigens are differentially expressed in blood group A1 and non-A1 human lungs.

进一步，研究人员明确了在后续EVLP中需要用到的供体肺模型。流式细胞术分析确定A-Ag主要分布在肺内皮细胞和上皮细胞上。大部分的A1亚型（80%A抗原）样本A-Ag表达主要集中在肺内皮细胞，而非A1亚型样本在肺内皮血型抗原主要以其前体 H 抗原的形式存在，抗原表达谱更接近ABO-O个体而不是ABO-A1个体。因此相对于ABOi供体，ABO-A1对受体有更强烈免疫原性，是后续研究Azymes作用效果的理想模型。

基于以上研究，研究人员建立了一个离体血浆再灌注模型来模拟和评估抗原消耗对预防或减轻 ABOi 移植中抗体介导的损伤的影响。来自同一供体的肺被分成两个不同的 EVLP 回路，并随机分为对照组（标准 EVLP）或治疗组（EVLP + 酶），添加 ABO-O 血浆以启动再灌注，进一步验证酶的作用效果。

研究设计示意图概述

结果显示，首次反应中，Azymes 介导的抗原耗竭治疗组均表现出对抗体结合的有效抑制，并有效降低相关的炎症反应（TNF-α 和 IFN-γ）的严重程度。肺部经再灌注后，尽管循环补体 C1q、C3 和 C3b 在治疗肺和对照肺之间分别没有差异，但能观察到三个对照肺中的两个肺生理学恶化和阳性组织 C4d 沉积，这可能与肺生理学相关。但Azymes依旧可以消耗抗原并显著降低抗体结合，在生理学和组织病理学方面对再灌注肺有显著改善。

通过去除A 表位的特定酶Azymes灌注人类供体肺，成功地将 ABO-A1 供体肺转化为“通用”ABO-O供体肺。该酶预处理能耐受 ABOi 受体血浆的灌注，说明能有效避免早期阶段抗体介导的损伤。

但是该研究局限性在于缺乏抗原再生信息反馈，即使Azymes可以转化抗原，但有助于形成ABH抗原表位的内源性糖基转移酶依旧存在，不能排除抗原再生引发的免疫排斥反应风险。同时，该研究也缺乏移植后的临床数据支持，未来还可进一步向全血灌注模型延伸。

总之，对供体肺进行离体酶处理可以有效地从 ABO-A1 供体肺中去除 A-Ag，而不会产生急性副作用，该结果进一步支持了ABOi 器官移植，有效提高ABOi器官利用率，为器官移植带来福音。

研究人员表示，新的研究成果是朝着器官移植这个方向迈出重要一步，这项研究可能具有变革性，未来“万能供体”器官有望拯救更多急需器官移植的患者。

论文原文：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7190

撰文｜X-Jen

编辑｜小耳朵

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本文由生物谷来源发布

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