干货|JACC：心衰临床试验中，患者是否需统一采用优化背景药物治疗？
*仅供医学专业人士参考
指南指导下的药物治疗（GDMT）可以改善HFrEF患者的功能状态，降低发病率和死亡率，但在临床实践中往往没有得到最佳应用。根据目前已获批的心力衰竭（HF）治疗方法临床应用现状，如果HFrEF患者的新疗法在临床试验中评估时，采用统一的优化背景药物治疗方案，可能会限制新疗法相关的效用结论在日常临床实践中的外推性，因此有必要确定统一的标准背景治疗的作用，并据此研究新型疗法。
2021年3月，美国心力衰竭协作组召集了一个讨论小组（由临床研究人员、临床医生、患者、政府代表、支付方和企业组成的多利益相关方组成），探讨在HF临床试验中是否有必要采用统一的标准化的背景治疗。
近期，JACC发表了一篇综述，重点针对射血分数降低（HFrEF）的心衰患者，总结了上述讨论要点，并提出了潜在的概念和方法（包括特定的药物类别建议、评分系统，以满足各方的需求）。
目前已经获批的HF疗法通常能明显减少发病率和死亡率，因而获得指南强烈推荐。
然而在临床实践中，由于多种原因（包括存在用药绝对或相对禁忌证，以及患者不能耐受药物等），患者未获得最佳的指南指导的药物治疗（GDMT）。
当前面临的难题是，临床研究验证新疗法的有效性和安全性时，是否应在最优的GDMT或潜在次优的“常规治疗”背景下开展研究？
例如：
在次优的“常规治疗”背景下，一种经试验证明有用的新疗法的真正临床价值有多大？
如果优化了背景治疗，试验证明有用的新疗法的获益是否会减少？
如果治疗预期通过不同的独立机制发挥作用，尽管背景治疗可能通过影响主要人群事件率降低绝对风险，背景治疗的强度与通过相对风险降低来评估新疗法的效果无关。
不过可以肯定的是，无论新的治疗方法是作为“附加”治疗提供额外获益，还是作为经证实有效、但存在治疗禁忌或耐受性差的标准治疗方案的有效替代方案，都需要明确这些新疗法是否适用于临床试验之外的心衰患者。
药物治疗：
由于心衰的死亡风险很高，在未经治疗的患者中（即使是在短期内）比较一种新疗法和安慰剂是不合适的。相反，谨慎的做法是对HF患者进行尽可能全面的GDMT治疗，除了采用“优化”的GDMT，还可以同时测试新的治疗方法。
实际上，在药物数量、剂量、治疗时间和器械使用方面，很难确定“优化”的疗法。此外，虽然在临床试验中GDMT的优化做的比较好，但在常规临床实践中，GDMT的优化应用往往不尽人意。
由于在不同人群中药物的耐受性不同，对药物和治疗器械的可获得性和可负担性各不相同，不可能为所有患者选用“最优”的指南推荐疗法。很多情况下，无法实现最大限度地使用推荐药物种类和剂量。
器械治疗：
HF临床试验中，标准化的背景器械治疗更具挑战性。虽然在国际指南中，ICD、CRT一级预防具有相对统一的I类适应证，但它们的实际使用差异很大，与药物治疗面临相似的问题，试图在全球多中心试验中规定设备使用的具体目标也不现实。
表1 在心衰临床试验中，采用标准背景治疗：支持和反对的意见
目前的GDMT情况
为了鼓励遵守指南，对患者进行最佳治疗，可以寻求合理和可实现的平衡。
图1概述了一系列针对临床试验类型的选择。由于较为简单，实效性临床随机试验（pragmatic clinical trials）采用了真实世界的方法。此外，还需要在一定程度上规范HF药物治疗，同时允许阶梯化治疗，以提高灵活性，并在一定程度上确保治疗方案标准化。
图1 心衰背景治疗的方法比较（精准与实用方法的比较）
沙库巴曲缬沙坦
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦可降低HFrEF患者的发病率和死亡率。
目前指南推荐其作为症状性HFrEF患者的标准治疗，以替代ACEI/ARB。
最近，沙库巴曲缬沙坦的推荐使用范围扩大到包括左室射血分数范围更广的HF患者。
随着时间的推移，沙库巴曲缬沙坦应用增长，希望在新的试验中有足够数量的患者接受此药治疗，以合理评估其疗效。
SGLT-2抑制剂
在多个临床终点方面，SGLT-2抑制剂均显示出明显的相对、绝对风险降低。
SGLT-2抑制剂治疗有效，耐受性好，易于使用，在欧洲和加拿大心衰指南中为I类推荐,A级证据。
有人认为，鉴于全球对SGLT-2抑制剂的接受速度可能很慢，因此未来的试验应该探究SGLT-2抑制剂之外的新干预措施，与沙库巴曲缬沙坦一样，新试验需要确保至少在基线时有一个合理的大样本的亚组患者接受SGLT-2抑制剂，以便估计新疗法联合SGLT-2抑制剂的效果。
维利西呱
在VICTORIA试验中，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维利西呱联合心衰标准治疗是有效的。
在研究的高危HFrEF人群中，该药的安全性和耐受性良好，包括患有肾功能损害等和合并症的人群。
NT-proBNP水平较低的患者获益更大，而近期入院的患者获益较少。
目前，维利西呱只获得了有限的监管批准（用于降低心衰住院后心血管死亡和心衰住院的风险，或用于需要静脉用静脉利尿剂的、有症状的、EF45%的门诊心衰成年患者），且其在GDMT中的地位目前尚未明确。因此，此药在当代试验中广泛使用并不现实。
射血分数保留的HF
虽然目前尚无FDA批准的治疗射血分数保留的心衰（HFpEF）的具体疗法，但血压控制是一个关键组成部分，因为有明确证据表明，降压治疗可减少HFpEF患者的HF住院率。
其他目标包括利尿剂对症治疗、合并症治疗、房颤的速率控制和缺血治疗。在合适的患者中，可以考虑使用螺内酯来降低HF住院率。
尽管没有指南推荐的针对HFpEF的疗法，但在临床试验中，HFpEF患者基本上接受了与HFrEF患者类似的背景治疗（通常用于管理合并症）。
目前，在HFpEF试验中还没有推荐特定药物治疗的依据。
临床试验中的潜在方法
图2 心衰患者背景药物治疗的潜在途径
(左图)4种药物类别的方法；(右图)GDMT评分的例子。
*大部分患者服用SGLT2i。
HFrEF中的四联药物治疗
四联药物治疗可实现某种程度的一致性，同时保证临床决策的灵活性（如图2左图），包括β受体阻滞剂（BB）、RAS抑制剂（ACEI/ARB）或ARNI（优选）、MRA以及一种“其他”药物（如SGLT-2抑制剂）。第四类药物可能根据患者个体情况决定。
这种方法遵循了指南的I类推荐，包括将剂量滴定到目标剂量（根据指南推荐），并要求记录GDMT的禁忌证和不耐受情况。对于没有使用这4类药物的患者，应记录其原因。
GDMT 评分
使用评分可能是一种替代方法，可以在试验内和试验间进行背景治疗的比较，而不规定使用哪种药物。图2（右图）提供了一个评分系统的例子。
通过这种方法，根据药物类别以及某些情况下的药物剂量（对于BB和ACEI）分配一个分值。目标剂量基于当前的指南，同时纳入了SGLT2抑制剂。尽管这种方法不完善，而且是动态的，但它考虑了个性化的背景疗法，并提供了一个框架，用于比较不同试验的背景疗法。
这种评分系统能用于比较一项和多个试验。此外，可根据不同于临床试验中研究的新疗法的机制选择背景药物。
目前一致认为，某种标准的基线药物治疗对研究新疗法非常重要，
如果没有任何背景的GDMT就招募试验参与者，从伦理上讲是站不住脚的。
然而，基线药物治疗受到的限制越多，了解药物相互作用、确定是否需要额外和替代疗法或评估新机制的机会就越少。
此外，考虑与其他疗法相互作用的相对价值和安全性，需要有一定的能力来了解与其他疗法的相互作用。
目前在确定标准的基线药物治疗方案方面，存在广泛的选择。本文提供了几个概念，说明了在未来的临床试验中如何处理这个问题。
来源
Optimal Background Pharmacological Therapy for Heart Failure Patients in Clinical Trials: JACC Review Topic of the Week.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):504-510.
doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.033.
干货 | ACS和心血管介入肝素应用：根据经验还是循证证据？（上）
干货 | ACS和心血管介入肝素应用：根据经验还是循证证据？（下）
干货 | 降脂治疗进入靶向治疗新时代（上）
干货 | 降脂治疗进入靶向治疗新时代（下）
进展 | 老年患者结肠镜检查的心血管并发症
进展 | 降压药对长期血压的影响：RCT个体水平数据荟萃分析
进展 | JACC研究：房颤合并ACS患者优化抗栓方案：阿哌沙班+P2Y12抑制剂
进展 | 瓣膜置换术后（SAVR vs TAVR）感染性心内膜炎发病率和危险因素对比
进展 | JACC：生物标志物能辅助评估SGLT-2抑制剂（卡格列净）心血管获益吗？
进展 | EHJ：脂肪肝患者，也可通过含他汀的复方制剂预防心血管事件？
进展 | Circulation：缺血性心肌病治疗，搭桥还是药物治疗？STICH试验成本-效益分析
进展 | JACC研究：NSTEMI患者延迟入院（≥24小时）的远期死亡风险高吗？
病例 | 低钙血症型心肌病：一种罕见但可逆的疾病