十问十答，邹大进教授详解SGLT2i「不良反应」的预防与处理

糖尿病管理的最终目的是改善患者预后，降糖只是手段之一。新版ADA指南将患者按照“一般情况”和“特殊情况”进行了区分，一般情况仍以二甲双胍为首选，特殊情况则更加考虑新型降糖药物（如达格列净）。

“特殊情况”指的是将患者分为四大类进行管理：合并ASCVD的患者、有高危因素的患者（高血压、超重/肥胖等）、慢性心衰患者和CKD患者，这四类特殊情况首选SGLT2i药物。这样的分类十分人性化并且具有科学依据。

现在及未来的降糖治疗更加强调“221”方案，“221”分别指的是二甲双胍、SGLT2i和GLP-1RA，这三类药物的组合能够为患者带来更大获益。以患者为中心强调合并症区分出特殊情况首选SGLT2i是个科学的论述，后续中国糖尿病指南很可能也会进行相应更新。

有研究显示，做好预防措施，SGLT2i相关的尿路感染风险与安慰剂相似，生殖道感染风险略有增加。

SGLT2i相关生殖道感染的特点：

➤感染多为轻到中度，常规抗感染治疗有效；

➤女性较男性生殖道感染发生率稍高；

➤最为常见的生殖道感染疾病在女性中为外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎，在男性中为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎；

➤有感染疾病史的患者，感染率升高；

➤女性生殖道感染大部分发生在用药的初始4个月内，男性通常发生在第一年内；

➤尤为严重的生殖器感染类型是Fournier坏疽（会阴坏死性筋膜炎），极为罕见且可能致命，主要影响中年和老年男性。

预防和处理：

➤预防：注意个人外阴部卫生，未合并心衰的患者可以每天多饮用400~600ml水，保持小便通畅，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；

➤处理：在使用过程中，如发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停SGLT2i，感染治愈后，可继续使用。

高风险人群需要平衡获益及风险：

➤如果患者合并心衰或CKD，获益大于风险，可以考虑使用；

➤如果患者仅为血糖升高，若只为降血糖则不推荐使用这类药物；

➤有感染史的患者应该先治疗感染，痊愈后再考虑使用SGLT2i，并在使用的过程中密切监控感染风险。

SGLT2i的使用与发生酮症酸中毒（DKA）风险增加有关，但在T2DM患者中非常少见。需要注意的是，SGLT2i相关DKA症状往往不典型，血糖通常不超13.9mmol/L，亦被称为“血糖不高的DKA”，临床诊断时应予以留意。

SGLT2i相关DKA的预防措施：

➤起始SGLT2i治疗前需考虑可能促发DKA的因素（见下图）；

➤存在胰岛素分泌不足患者，避免“停用胰岛素”或“胰岛素使用剂量减少过快、过多”；

➤避免过低碳水化合物饮食模式；

➤建议在择期手术、剧烈体力活动，如马拉松比赛前24h停用SGLT2i，同时注意停药后的后续效应。

图1 SGLT2i相关DKA的危险因素

SGLT2i相关DKA的处理措施：

➤SGLT2i治疗期间，如果患者出现和DKA相关的症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难、需要考虑患者是否出现DKA并检测血酮体和动脉血酸碱度，以明确诊断；

➤明确诊断为DKA的患者，应立即停用SGLT2i，并按照传统的DKA治疗程序进行治疗；

➤若出现严重代谢性酸中毒的临床表现，无论血糖水平高低（即使＜250mg/dL），需评估酮症酸中毒。

DKA的患者经过抢救，一般需要经过2-3个月的评估，评估内容包括血糖、体力、酮体和胰岛素水平、饮水情况等，评估结果如果胰岛功能正常、饮水充足、伴有心肾并发症风险，可以与患者沟通协调，重新启动治疗。建议低剂量起始，以达格列净为例，可以以5mg qd起始治疗，并且监测尿酮体和胰岛素水平。

此外，若尿酮+/++可以正常使用达格列净，多饮水即可，若患者同时接受胰岛素治疗，可以将胰岛素用量提高1-2U；如果尿酮+++及以上需要停止使用并进行治疗。

SGLT2i用药初期，在部分患者中可能观察到一过性（用药前4周左右）的eGFR轻微降低，血清肌酐轻微升高，推测与该药物降低肾小球囊内压和渗透性利尿作用有关，继续用药（至8周左右）eGFR恢复到正常水平，并长期保持稳定。

其中，多项达格列净降糖疗效临床研究显示，无论单药还是联合用药治疗24周，均不影响血清肌酐水平。

邹大进教授建议，此类患者可维持当前治疗不变，监测血清肌酐水平，若短时间内血清肌酐较基线升高超过30%，应暂停使用，寻找并纠正可能的诱因后，再考虑重新启动治疗。

正常体重患者使用达格列净后体重大幅度下降，可以考虑更换与达格列净相配合的用药，建议替换为体重中性或者增加体重的药物进行“中和”。

另外，建议患者增加营养摄入，维持良好体重。通常来说，不建议BMI低于20kg/m^2的患者使用SGLT2i，如果使用建议选择半片剂量。

对于非糖尿病肥胖患者，SGLT2i的减重效果并不明显，因此不推荐其用于单纯性肥胖患者。

不过，对于合并心衰的肥胖患者，SGLT2i可以减少水钠潴留带来体重增加。

达格列净推荐用于eGFR＞45ml/min/1.73m^2的患者，在这类患者中，两类药物联用不会造成明显的肾小球缺血，SGLT2i带来的入球小动脉微量收缩，加之RAAS阻断剂带来的出球小动脉扩张，可以减少肾小球囊内压，减少肾小球的肥大，减少肾小球的慢性炎症和损伤，两者可以联用。

如果患者eGFR＜45ml/min/1.73m^2，应该慎重考虑，平衡风险与获益。另外需要考虑血容量的因素，如果血容量不足应该先补足血容量。