生物制剂治疗炎症性肠病最新数据：维得利珠单抗篇|ECCO2022
导读
生物制剂在炎症性肠病（IBD）治疗中的应用越来越广泛。目前国内已获批上市的四种生物制剂为英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）。
在今年的欧洲克罗恩病及结肠炎组织年会（ECCO 2022）上，多项有关上述四种生物制剂的研究数据得以公布，本文主要聚焦VDZ治疗IBD的研究数据。
2020年我国批准VDZ用于CD的治疗。ECCO 2022最新研究数据进一步证实了VDZ在中重度活动性CD患者中的有效性、安全性和药物留存率，且VDZ可有效预防和治疗难治性CD患者术后复发（POR）。
VDZ在中重度CD患者中的有效性、安全性和药物留存率
（摘要号：P541）
背景：GEMINI登记试验已经证明了VDZ治疗中重度CD的疗效和安全性。但实际临床实践中的患者资料与对照研究中纳入的患者资料不同，因此需要额外的数据。本研究旨在评估真实临床实践中VDZ治疗中重度活动性CD患者的有效性、安全性和药物留存率。
方法：这是一项单中心回顾性观察研究。纳入在研究中心接受VDZ治疗的所有中重度CD患者。在治疗开始后16周和末次随访时评估治疗有效性，停类固醇缓解（RmLE）定义为Harvey-Bradshaw指数（HBI）≤4，停类固醇应答（RsLE）定义为HBI降低≥3分。通过Kaplan-Meier生存曲线评估VDZ的留存率，并记录随访期间由VDZ引起的不良反应。
结果：纳入26例患者，平均年龄为56岁，平均CD病程为8.5年。临床人口统计学特征见表1。
表1 纳入患者的临床人口统计学特征
患者的中位随访时间为52周（IQR=24-78）。在开始VDZ治疗后16周，分别有19.2%和69.2%的患者达到RmLE和RsLE。在末次随访时，27%的患者达到RmLE，61.5%的患者达到RsLE。
中位随访时VDZ的留存率为57%，生物制剂初治患者与既往其他生物制剂治疗失败的患者之间无显著差异（图1和2）。
图1 VDZ在中重度CD患者中的留存率
图2 根据既往生物制剂治疗暴露情况，VDZ在中重度CD患者中的留存率
患者未发生严重不良反应或需要停用VDZ的不良反应。11.5%的患者出现3种轻度不良反应（关节痛、呼吸困难和轻度病毒感染）。
结论：本研究证实了VDZ在中重度活动性CD患者中的有效性和安全性。VDZ治疗1年时的留存率也很高，并且不会因既往生物制剂暴露情况而发生变化。
VDZ可有效预防和治疗难治性CD患者POR
（摘要号：P512）
背景：目前，大多数CD患者因肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂原发性或继发性治疗失败而接受手术，但POR影响着超过一半的CD患者。因此需要其他药物在这种情况下的疗效数据。考虑到VDZ在老年和合并症患者中的良好安全性，VDZ将是预防和治疗POR的良好候选药物，但相关研究数据很少。因此，本研究旨在评估VDZ预防和治疗CD患者POR的疗效。
方法：本项回顾性单中心队列研究纳入2015年5月至2020年8月期间接受VDZ治疗的所有CD患者。术后立即开始VDZ治疗或从术前阶段接受VDZ治疗（预防POR）的患者或因临床或内镜下POR而开始VDZ治疗（治疗POR）且至少随访1年的患者有资格接受进一步分析。根据HBI≤4（预防POR）或降低≥3分（治疗POR）确定VDZ的疗效。通过Rutgeerts评分评估内镜应答情况。所有患者均在术后6个月行结肠镜检查，并在治疗调整后1年进一步随访结肠镜检查。
结果：共有54例CD患者接受VDZ治疗，其中16例接受VDZ预防（6例）或治疗POR（10例），6例患者由于全身生物制剂的高风险特征（年龄和/或合并症）接受一线VDZ治疗，其余10例患者既往均接受至少一种TNF-α抑制剂治疗失败。
在24个月的中位随访期间（范围12-70个月），13例患者（81%）达到临床应答或缓解，11例患者（69%）达到内镜应答。3例无应答患者将治疗改为另一种生物制剂。在13例应答患者中，7例（54%）需要将给药方案强化至每4或6周一次，以达到临床和/或内镜应答。
结论：VDZ可有效预防和治疗难治性CD患者POR。
2020年我国批准VDZ用于UC的治疗。ECCO 2022最新研究数据支持将VDZ作为中重度UC的一线生物制剂。
数据支持将VDZ作为中重度UC的一线生物制剂
（摘要号：501）
背景：本研究旨在评估IFX和VDZ在生物制剂初治和经治UC患者中的药物留存率，特别关注其随时间推移的留存率。
方法：本项回顾性队列研究纳入2017年12月1日至2021年5月1日期间在Rabin医学中心（RMC）接受治疗的≥18岁的患者。进行广泛的病历审查。收集患者从首次至末次记录治疗或随访结束的数据。药物留存率定义为患者无皮质类固醇、手术治疗记录，仍保持使用同一药物治疗。收集的数据包括性别、UC诊断时的年龄、开始生物制剂治疗时的年龄和UC诊断-首次生物制剂治疗的时间间隔、疾病范围（直肠炎、左侧或广泛性结肠炎）、既往生物制剂治疗和临床实验室数据。此外还记录了伴随治疗，尤其是免疫调节药物。
结果：结果根据疾病严重程度（基于血红蛋白、红细胞比容、中性粒细胞与淋巴细胞比值、白蛋白、C反应蛋白和总蛋白）、联合治疗和年龄因素进行了调整。
共纳入217例接受IFX或VDZ治疗的UC患者。其中，186例为生物制剂初治患者。77例患者（41.3%）的首选生物制剂为IFX，109例患者（58.6%）为VDZ。随访持续长达300周。IFX组的中位生存时间为106.5周（82.9-135），VDZ组为265.6周（121.3-273.1）（p=0.002）。
即使在校正与疾病严重程度、联合治疗和年龄相关的因素后，VDZ的中位生存时间也更长（HR 0.55，95CI 0.3-0.98，p=0.042）。在生物制剂经治患者中，IFX和VDZ的留存率相当（p=0.593）。
结论：这项真实世界三级转诊中心研究显示，VDZ在生物制剂初治UC患者中的留存率显著高于IFX。当根据疾病严重程度进行调整后，这一点仍然成立。在生物制剂经治UC患者中，两者的药物留存率相当。数据支持将VDZ作为中重度UC的一线生物制剂。
Meta分析：VDZ在生物制剂初治UC或CD患者中的疗效和安全性
（摘要号：530）
背景：既往部分研究显示，在生物制剂经治UC和CD患者中，VDZ的疗效有所降低。本研究旨在确定与生物制剂经治患者相比，VDZ在生物制剂初治UC或CD患者中的疗效和安全性。
方法：在PubMed等数据库中检索从建库至2020年12月期间有关接受VDZ治疗的生物制剂初治UC或CD患者的疗效或安全性结局的研究。使用基于逆方差法的随机效应模型进行Meta分析。根据英国国家卫生与保健优化研究所（NICE）指南评估方法学质量。
结果：纳入79项符合条件的研究，包括2,830例和2,381例生物制剂初治UC和CD患者，而生物制剂经治UC和CD患者分别为7,392例和10,511例。UC和CD的平均NOS评分分别是6.0和6.1。
Meta分析显示，与生物制剂经治UC患者相比，生物制剂初治患者在第14周[RR 1.27（95%CI 1.00，1.62）]和第52周[RR 1.25（95%CI 1.11，1.42）]更常达到临床缓解。在第52周停类固醇临床缓解方面也发现了相似的结果[RR 1.36（95%CI 1.06，1.76）]。同样，生物制剂初治CD患者更有可能在第52周达到临床缓解[RR 1.23（95%CI 1.05，1.43）]，在Meta分析中无法评估第14周的临床缓解和停类固醇临床缓解情况。内镜缓解方面，第52周在UC患者中观察到相似结果[RR 1.48（95%CI 1.28，1.72）]，但在CD患者中未观察到[RR 1.48（95%CI 0.82，2.65）]。
与生物制剂经治UC患者相比，生物制剂初治患者的不良事件发生率没有任何差异[RR 0.96（95%CI 0.70，1.31）]，但严重不良事件的发生率显著更低[RR 0.47（95%CI 0.26，0.82）]。与此一致，生物制剂初治CD患者的不良事件发生率[RR 0.73（95%CI 0.64，0.83）]和严重不良事件发生率[RR 0.54（95%CI 0.34，0.85）]更少。
结论：本项Meta分析表明，暴露于其他生物制剂后，VDZ的疗效下降具有统计学和临床意义。这一研究发现增加了为UC和CD患者量身定制生物制剂疗法的证据。
参考文献：
[1] 中国炎症性肠病诊疗质控评估中心, 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见[J]. 中华消化杂志, 2021,41(06):366-378.
[2] A.I.MoralesBermúdez, M.BrachoGonzález, P.GómezRodríguez, et al. Effectiveness, safety and durability of vedolizumab in active moderate-severe Crohn’s Disease. ECCO 2022 abstract P541.
[3] B.Kadleckova, D.Podmanicky, A.Lipovska, et al. Vedolizumab is effective in the prevention and treatment of postoperative recurrence in patients with Crohn´s disease. ECCO 2022 abstract P512.
[4] T.Konikoff, H.Yanai, H.Banai, et al. Vedolizumab is associated with longer drug sustainability compared to infliximab in moderate to-severe Ulcerative Colitis: a real-world cohort study. ECCO 2022 abstract P501.
[5] M.Attauabi, G.R.Madsen, F.Bendtsen, et al. Vedolizumab as the first line of biologic therapy for ulcerative colitis and Crohn’s disease - a systematic review with meta-analysis. ECCO 2022 abstract P530.