他们从此失去了食欲，只因自产的甲醛破坏了DNA

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每一个整洁、明亮的新房子里，都住着同一个隐形“杀手”。它是一种无色、带有刺激性气味的气体，在被我们吸入体内后，会影响我们全身各个生理系统（包括呼吸道、血液、胃肠道和生殖系统等）的功能，引发头痛、乏力、食欲缺乏和失眠等多种症状。你可能已经猜到它是甲醛了。

但只要我们平时多注意，多通风，这些都不会发生。但是，一些甲醛还能通过一些“隐藏途径”，偷偷溜进我们体内，进而伤害我们。红肉、鱼、虾、奶制品、蛋和各种蘑菇等食材中都含有一些物质，例如左旋肉碱、胆碱或麦角硫因，这些物质在肠道菌群和人体自身酶的作用下最终都会转化成三甲胺（TMA），再被转化为氧化三甲胺（TMAO）。

不久前我们的一篇推文曾提到过，人在长期大量食用红肉后，血液中TMAO含量会过高，进而增加心血管相关疾病的患病风险。正常情况下，TMAO其实并不会有这类影响，因为在人体内，TMAO会被进一步代谢为二甲胺（DMA）和甲醛。是的，我们体内不仅会产生鱼腥味气体三甲胺，还会产生毒性气体。这些甲醛也被称为内源性甲醛（endogenous formaldehyde）。

除了饮食带来的甲醛，人体内的干细胞在分化时，DNA需要复制、转录，需要去甲基化，也会产生甲醛。甲醛具有很高的氧化活性，如果让它自由移动，DNA就会被攻击，面临突变和发生DNA链间交联（DNA interstrand crosslink）的风险，在这种情况下不同的DNA链之间会通过共价键连在一起。这种处境下的DNA不能复制、不能转录，过不了多久，细胞就会死去。目前，一些化疗药物通过让癌细胞发生DNA链间交联来杀死它们。而正常细胞如果遭遇大量甲醛，或者被这类药物攻击，也会遇到相同的问题。

人体通过长期进化，为应对这种危险准备了双重防护：首先是醇脱氢酶和醛脱氢酶，负责将甲醛转化为甲酸盐等物质；随后是一些蛋白质，例如CSA蛋白和CSB蛋白，都能进行碱基切除修复和链间交联修复，让DNA恢复正常。得益于它们，正常情况下，甲醛在人体内的浓度只有100µM左右。

无法代谢甲醛

但是，如果人失去了这些保护呢？当过多的甲醛留在人们体内，会有什么后果呢？近期，在一篇发表于《自然》的论文中，英国牛津大学和剑桥大学的科学家，通过小鼠重现了一群特殊的人类患者的身体被过量甲醛等有害物质毒害的一生。他们都患上了一种罕见的遗传病——科凯恩综合征（Cockayne syndrome）。

科凯恩综合征患者，随着年龄增长，他们会逐渐消瘦。图片来源于研究论文1

这些患者的处境十分悲惨，从婴幼儿时期开始，这种疾病就会随着他们年龄增长越来越严重，症状包括恶病质（cachexia，一种会导致食欲丧失、代谢失调的复杂疾病）、神经变性和肾脏衰竭等。从外表上看，他们的头会特别小，生长的速度非常慢，但会有早衰的症状。除此之外，他们对光线会越来越敏感，即使接触到少量阳光，皮肤也会被灼伤。

究其原因，科学家发现这些患者存在ERCC8或ERCC6基因的突变，导致CSA蛋白或CSB蛋白无法合成。正如前文所示，这2种蛋白质主要负责修复DNA链间交联。不过在新研究中，科学家在敲除了小鼠表达CSB蛋白的基因后，发现它们并没有明显的科凯恩综合征症状。随后他们又敲掉了小鼠的甲醛脱氢酶基因Adh5，它们才患上了这种病。

当2个基因都失效时，小鼠既无法代谢甲醛，又没有修复DNA的能力。在小鼠还处于胚胎期时，它们的母亲有能力清除甲醛，能给它们提供一些保护，但出生后，它们只能靠自己了。出生时，这类小鼠相比于正常新生小鼠，体型会更小。随着时间流逝，它们体内的脂肪慢慢减少，随后开始出现神经发育障碍，发生共济失调（小脑无法控制肢体的协调性）等问题，骨骼发育也开始异常，出现驼背、握力不佳等现象。它们的脑部也会开始逐年缩小，出现广泛性的神经炎症。而随着科凯恩综合征患者成长，这些也都是他们会遇到的典型病症。

作为对照，研究人员又分别只敲除了另外2组小鼠合成CSB蛋白的基因和Adh5基因。在比较小鼠的寿命时，他们发现，缺失CSB蛋白合成能力的小鼠活得最长，缺失Adh5基因和2个基因都缺失的小鼠寿命都更短，但两者相当。然而，它们的死因并不相同。只缺少清除甲醛能力的小鼠通常会死于肝癌和淋巴恶性肿瘤，而既无法代谢甲醛又无法修复甲醛造成的DNA损伤的小鼠会死于肾功能衰竭和身体机能的整体衰退，但并未出现肿瘤——这也是科凯恩综合征患者的最终结局。

食欲消退

看到小鼠实验的结果，这些科学家沉默了，但又十分疑惑：缺少2种基因和缺少代谢甲醛基因的2组小鼠，同样是甲醛引发的疾病，为何会不一样呢？对于没法代谢甲醛的小鼠来说，它们体内长期存在着大量的甲醛（一级致癌物质），日积月累，这些甲醛也会损伤他们的DNA和细胞，引发癌症。但为何加上缺乏CSB蛋白后，出现的是科凯恩综合征呢？

他们把注意力转向了小鼠和科凯恩综合征患者都有的肾衰竭。通过单细胞测序技术，他们分析了小鼠肾脏中各个细胞的情况，发现损伤最严重的是近端肾小管，主要负责重吸收。当血液中的甲醛增多时，肾脏会过滤掉它，但自身也因此被损害了。这里的细胞对甲醛尤为敏感，由于甲醛的毒害，它们的DNA出现突变、链间交联，基因表达也变得不正常了。

面对这种危害，这些细胞也在抵抗，它们增强炎症反应来加快受损细胞的清除、促进组织修复，并且为了防止细胞癌变而促进细胞凋亡。但是，由于没有CSB蛋白来修复受损的DNA，细胞内的转录应激（transcription stress）会激发一种厌食激素GDF15的表达。这种激素能结合大脑胶质细胞上的受体，影响机体的代谢，具体来说就是导致恶病质，引发厌食、代谢异常等一系列症状。

由于小鼠缺乏代谢甲醛和修复DNA损伤的酶，在甲醛的刺激下，最终会产生厌食激素GDF15，进而影响其食欲。图片来源于研究论文2

在研究中，雄性和雌性小鼠的GDF15水平，分别是正常小鼠的4.5和1.9倍。此外，由于GDF15水平更高，雄性小鼠体内的脂肪含量随年龄增长也掉得更快——一种具有减肥作用的药物二甲双胍，就是通过这个途径来控制人的体重。

也就是说，当小鼠同时缺少CSB蛋白和甲醛脱氢酶时，多余的甲醛通过损伤肾小管细胞和它们的DNA，进一步触发整个机体的厌食反应，最终导致生物整体的机能降低乃至丧失。

更多的疾病

这里还有一个无法避开的事实，那就是和小鼠相比，科凯恩综合征患者体内并不缺少清除甲醛的酶。但是，对于他们来说，除了可以通过饮食摄入甲醛，还有很多摄入的毒性物质、治疗药物等在经肾脏过滤时，都会对这里的细胞和DNA造成损伤，而这种损伤一旦出现，就是永久的。

由于DNA永远无法被修复，GDF15会一直释放，越来越严重的恶病质或厌食反应会让人体无法存储能量，而这些能量正是人体的大脑、骨骼和肌肉等组织正常生长、发育的基石。

这种情况并不罕见，类似的现象不只是存在于科凯恩综合征患者中。实际上，当人患上一些重大的疾病，例如癌症、艾滋病以及很多系统性疾病时，也会同时患上恶病质。特别是在那些处于癌症晚期的患者中，恶病质会导致他们的体重显著降低，肌肉、脂肪丢失，出现早衰的症状，这些都会显著增加死亡风险。

在多种实体瘤治疗中，通常使用的一些药物（例如顺铂）也会造成肾脏的DNA损伤，促使GDF15增加，进而导致身体出现恶病质。但并不是没有方法阻断这个过程。在小鼠实验中，研究人员发现如果通过抗体抑制GDF15增加，那么尽管缺失代谢甲醛和修复DNA的能力，小鼠的体重依旧会增长。而以这些原理为基础而开发的药物，或许能更好地帮助有需要的患者，改善他们的生活质量。

参考链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819667/

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04133-7

https://www.nature.com/articles/s41581-022-00549-0

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213249/

https://www.cfs.gov.hk/english/programme/programme_rafs/programme_rafs_fa_02_09.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4398892/

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/coping/physically/diet-problems/types/cachexia

https://en.wikipedia.org/wiki/Cachexia

https://medlineplus.gov/genetics/condition/cockayne-syndrome/#inheritancehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3227249/

https://www.theguardian.com/science/2022/feb/13/dna-link-mystery-of-cancer-patients-wasting-away-cachexia-cockayne-syndrome