图文总结:长QT综合征的诊治流程和新进展
长QT综合征(LQTS)包括先天性和获得性两大类,其主要特征为QT间期延长和致命性心律失常,可导致晕厥和猝死。编码心脏离子通道、离子通道辅助亚单位或离子通道调节蛋白的基因突变,占LQTS患者致病突变的75%。
随着对LQTS遗传背景和病理生理学的理解逐渐加深,研究者确定了常见的LQTS亚型的基因型-表型对应关系,优化了风险分层,并研发了LQTS基因疗法。然而,仍有25%的LQTS患者基因型无法确定,这不利于高危家庭成员的识别。此外,尚不确定疾病严重程度的决定因素。近期,发表于Heart杂志的一篇综述对先天性LQTS的诊断、基因型-表型对应关系和治疗策略进行了总结,为临床决策提供了指导。LQTS的诊断需结合患者的心电图、临床病史和家族史进行综合判断,其诊断流程如图1所示。
注:QTc,心率校正的QT间期;LQTS,长QT综合征。Schwartz评分是常用的LQTS风险评分,包括病史(如症状和家族史)、心率校正的QT间期(QTc)和其他心电图参数等诊断要点,评分≥3.5分提示LQTS可能性大(如表1所示)。
携带致病突变的个体与健康个体的QTc存在重叠,单靠QTc无法鉴别所有的非LQTS和LQTS心电图;不同的QT间期测量方法和心率校正公式都有不同的截断值。此外,虽然基因突变不是Schwartz评分的组成部分,但有致病突变的个体也符合目前的LQTS诊断标准。基于大量不同基因型的LQTS患者及无家族性突变家庭成员的心电图,研究者设计了一个可根据QTc计算LQTS可能性的在线计算器(https://www.qtcalculator.org)。目前已确定了17个与LQTS相关的基因。根据常见的基因突变类型,LQTS可分为3种亚型,基因型-表型对应关系如表2所示。
LQTS患者的治疗主要包括药物治疗、左心交感神经切除术和器械治疗,其管理流程如图2所示。
注:ICD,植入型心律转复除颤器;LSCD,左心交感神经切除术。β受体阻滞剂可阻断肾上腺素激活的钙离子电流,防止早期去极化,从而发挥抗心律失常作用,是LQTS患者的基础治疗。非选择性β受体阻滞剂纳多洛尔和普萘洛尔是最有效的药物,其中,普萘洛尔可阻断晚期钠离子内流并缩短QTc。辅助性药物治疗包括晚期钠离子内流阻滞剂(即美西律、氟卡尼和雷诺嗪)。如前所述,LQT3患者可使用钠通道阻滞剂治疗。近期的一项研究证实,美西律可以缩短LQT2患者的QTc。钠通道阻滞剂在缩短QTc的同时,可能还会引起Brugada心电图表现,因此还需要进一步评估。对于LQT2患者,由于IKr电流的传导斜率取决于细胞外钾水平(细胞外钾浓度越高,斜率越大),补钾的疗效较好。然而,IKs和IK1电流也取决于细胞外钾水平,因此当血钾水平降低时,补钾可能导致QTc延长和心律失常风险增加。此外,新型药物靶向的LQTS疾病谱呈现缩窄的趋势。Lumacaftor可影响基因突变的蛋白产物的胞内转运,对于有KCNH2转运缺陷(即基因突变的蛋白产物不能充分转运至细胞膜)的患者,Lumacaftor可显著缩短QTc。避免使用降低复极化储备的药物,是预防LQTS患者发生恶性心律失常的重要措施之一。此外,还应避免电解质紊乱,尤其是低钾血症。药物、低钾血症以及致LQTS突变的共同作用,可能会使QTc延长更显著。若β受体阻滞剂不耐受或疗效不佳,可考虑二线治疗,即左心交感神经切除术(LCSD)。根据HRS/EHRA/APHRS专家建议,高危LQTS患者应接受LCSD治疗。➤ β受体阻滞剂不能有效预防晕厥或心律失常,或β受体阻滞剂不耐受,或有β受体阻滞剂禁忌证,或拒绝β受体阻滞剂治疗。LCSD对LQT1患者的疗效最显著,对LQT2、LQT3、基因突变不明确的LQTS和有多种基因突变的LQTS患者(如复合杂合子)的疗效也较好。器械治疗是LQTS的三线治疗,主要用于β受体阻滞剂/LCSD疗效不佳或有心律失常高风险的患者。对于有心脏骤停病史的LQTS患者,ICD是一线治疗方案。在心脏性猝死的一级预防和二级预防方面,ICD可使患者明显获益,已得到广泛应用。有研究显示,植入ICD的LQTS患者的并发症发生率为7.0%/年,不适当电击率为3%/年。起搏器对LQTS患者的疗效并未得到充分的研究,对于心律失常类型以心脏间歇为主的LQT2患者,起搏器可能疗效较好。在LQT3患者中,QTc延长在低心率时较为显著,因此,高于自主心率的起搏器心率可能对患者有利。此外,在罕见的Jervell-Lange-Nielsen型LQTS患者中,心房起搏的疗效显著。在心律失常风暴急性期,以较高的速率(100次/分)起搏可暂时性有效防止心脏停搏。文献索引:Wilde AAM, Amin AS, Postema PG. Diagnosis, management and therapeutic strategies for congenital long QT syndrome. Heart. 2022 Mar; 108(5): 332-338. doi:10.1136/heartjnl-2020-318259. Epub 2021 May 26. PMID: 34039680.