2022-03-18 17:56

权威发布｜终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）

终末期肝病(ESLD)于20世纪80年代提出，至今仍无严格定义^[1-2]。结合肝脏形态和功能，ESLD指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝脏功能不能满足人体的生理需求。其范畴包括各种慢性肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝功能衰竭(ACLF)、肝硬化急性失代偿(ADC)、慢性肝功能衰竭(CLF)和肝细胞癌^[3]。感染可以诱发或加重ESLD，也是ESLD最常见的并发症之一，临床诊治棘手^[4-6]。中华医学会感染病学分会联合我国相关领域知名专家参照国内外最新研究成果，在2018年版《终末期肝病合并感染诊治专家共识)》(以下简称《共识》)的基础上，修订了本共识，旨在指导并提高临床医务工作者对ESLD合并细菌、真菌感染疾病的综合诊治能力。

1ESLD合并感染的流行病学

表1ESLD合并感染的常见病原体^[11-13]

感染部位	常见病原体
腹腔	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、厌氧菌、白念珠菌
呼吸道	肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌
泌尿道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌、白念珠菌
胃肠道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、白念珠菌
胆道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、白念珠菌
皮肤软组织	葡萄球菌、链球菌、肠杆菌
血流	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、念珠菌

推荐意见1：医疗机构应建立病原体监测体系，明确本医疗机构的病原谱和耐药情况，指导经验性抗菌治疗药物的选择。

2ESLD合并感染的发病机制

推荐意见2：关注ESLD患者SIRS、CARS和MARS的病理生理状态，及时发现和诊断感染。

3ESLD合并感染的临床表现

推荐意见3：ESLD合并各部位感染的临床表现常隐匿且不典型，特别对于病情无好转或持续加重的患者，须仔细问诊和体格检查，早期诊断合并的感染。

4ESLD合并感染的诊断

推荐意见4：ESLD合并感染的诊断需综合评估高危因素、症状和体征、实验室检查、影像学检查以及病原学检测。

推荐意见5：PCT联合CRP对于ESLD合并细菌感染具有诊断价值。

推荐意见6：G试验和GM试验对于ESLD合并真菌感染具有诊断价值。

推荐意见7：及时采集各种组织、体液、血液等标本进行病原检查对明确病原体类型具有重要价值。

5SLD合并感染的治疗

5.1 基础支持治疗

推荐意见8：营养支持治疗和抗炎保肝治疗可降低ESLD患者发生感染的风险，促进感染的消除。

推荐意见9：ESLD合并感染并发血小板减少症患者接受侵入性操作时，可提前给予血小板输注或阿伐曲泊帕药物治疗。

推荐意见10：ESLD合并严重感染患者应积极纠正低白蛋白血症，并可酌情使用丙种球蛋白和胸腺肽α1。

推荐意见11：ESLD合并感染原则上不建议应用糖皮质激素，除非有过度炎症反应的明确证据，在充分抗感染的前提下，权衡利弊，谨慎使用。

推荐意见12：HBV相关ESLD患者，无论HBV DNA是否可以检测到，均应尽早开始抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦。HCV相关ESLD患者，应根据肝肾功能状况以及合并用药的药物之间相互作用选择适宜的DAA治疗方案。

5.2 抗感染治疗

5.2.1 ESLD合并腹腔、胆道和胃肠道感染

推荐意见13：ESLD合并腹腔、胆道感染的经验性抗感染治疗方案。

感染类型	推荐治疗方案
社区获得性	哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素、环丙沙星、左氧氟沙星
医院获得性	碳青霉烯类单用；或联用万古霉素、利奈唑胺(革兰阳性菌MDR高流行区域，或合并脓毒症)

推荐意见14：ESLD合并胃肠道感染的经验性抗感染治疗方案。

感染类型	推荐治疗方案
社区获得性	哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素、左氧氟沙星
医院获得性	哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素或美罗培南+万古霉素或利奈唑胺抗生素相关性腹泻，可酌情给予制霉菌素口服或万古霉素口服(艰难梭菌)

5.2.2 ESLD合并呼吸道感染

推荐意见15：ESLD合并肺部感染的经验性抗感染治疗方案。

感染类型	推荐治疗方案
社区获得性	哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素、左氧氟沙星
医院获得性	哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素或美罗培南+万古霉素或利奈唑胺抗生素相关性腹泻，可酌情给予制霉菌素口服或万古霉素口服(艰难梭菌)

5.2.3 ESLD合并泌尿道感染

推荐意见16：ESLD合并泌尿道感染的经验性抗感染治疗方案。

感染类型	推荐治疗方案
社区获得性	单纯性下尿路感染：呋喃妥因、复方新诺明、环丙沙星
	复杂性或上尿路感染或合并脓毒血症：哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素、厄他培南
医院获得性	单纯性下尿路感染：阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦
	复杂性或上尿路感染或合并脓毒血症：碳青霉烯类联合或不联合替考拉宁或万古霉素

5.2.4 ESLD合并血流感染

推荐意见17：ESLD合并血流感染须区分继发性血流感染和原发性血流感染。继发性血流感染须评估感染原发病灶，给予经验性抗感染治疗。导管相关性血流感染，须尽快去除导管，根据导管存在部位确定经验性抗感染治疗方案。如考虑心内膜炎，在获得微生物检查结果前给予经验性抗生素治疗。

5.2.5 ESLD合并皮肤软组织感染

推荐意见18：ESLD合并皮肤软组织感染的经验性抗感染治疗方案。

感染类型	推荐治疗方案
非化脓性(蜂窝织炎/丹毒)	轻度：外用药物(莫匹罗星)、口服治疗(青霉素Ⅴ、Ⅰ~Ⅲ代头孢菌素、喹诺酮类)
	中重度：静脉注射治疗(青霉素G、Ⅲ代头孢菌素、喹诺酮类)
化脓性(疖/痈/脓肿)	轻中度：外科处理、口服复方磺胺甲基异噁唑、口服耐酶青霉素重度：非MRSA感染(头孢唑林、头孢呋辛、耐酶青霉素等)；MRSA感染(万古霉素或达托霉素或利奈唑胺)，静脉滴注治疗

5.3 ESLD合并感染抗菌药物的使用及应用原则

5.3.1 ESLD患者抗菌药物的选用需要注意药物的肝脏损害

抗菌药物导致的肝脏损害既有剂量相关型，也有剂量无关型，既可能导致肝细胞损害，也可能造成胆汁淤积。ESLD患者所存在的病理生理状态，也是药物选择所需要关注的内容(如肝病患者出血倾向)，须重点关注各类抗菌药物对肝脏的不良反应^[23,103]。

5.3.2 β-内酰胺类抗菌药物

绝大多数β-内酰胺类药物安全性高，主要经肾脏或肝肾双重排泄，ESLD时大多可按正常剂量使用，肾功能不全者则需要调整剂量。青霉素类中阿莫西林/克拉维酸、耐酶青霉素(包括苯唑西林、奈夫西林、氟氯西林等)、美洛西林、磺苄西林、羧苄西林等可能导致转氨酶增高或胆汁淤积。头孢菌素大多安全性良好，可按照常规剂量使用。对出血倾向明显患者，尽量避免使用结构中含有四氮唑环结构药物，以减少患者出血危险，如头孢哌酮、头霉素(头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺)、氧头孢烯类(拉氧头孢、氟氧头孢)等。碳青霉烯类药物大多通过肾脏排泄，对肝脏安全性好，可按正常剂量使用。

5.3.3 喹诺酮类药物

具有肝肾双重排泄特点，ESLD患者一般可按正常剂量使用。喹诺酮类导致转氨酶升高和胆汁淤积，部分药物须避免使用，如氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星等。

5.3.4 氨基糖苷类药物

氨基糖苷类药物主要经肾脏排泄，ESLD患者可按正常剂量使用，但ESLD患者具有容易发生肾脏损害的危险因素，应用氨基糖苷类药物也需加以注意。

5.3.5 大环内酯类药物

大环内酯类药物大多需要经过肝脏代谢，具有一定肝脏毒性，尤其是红霉素酯化物可以导致肝脏胆汁淤积，阿奇霉素、克拉霉素以外的本类药物应避免使用。

5.3.6 四环素类药物

四环素类药物可导致肝脏脂肪变或胆汁淤积，一般应避免使用。多西环素和米诺环素的肝毒性较低，可酌情使用。替加环素在Child-Pugh C级患者需减量使用。

5.3.7 抗结核药物

异烟肼、利福霉素类、吡嗪酰胺等抗结核药物肝脏毒性明显，ESLD患者要谨慎应用。

5.3.8 其他抗菌药物

克林霉素和林可霉素需要在肝脏代谢，且具有一定肝脏毒性，ESLD患者慎用。硝基咪唑类(甲硝唑、奥硝唑等)大多在肝脏代谢且具有一定肝毒性，临床应用需要调整剂量。磺胺类大多具有肝毒性，ESLD患者需避免使用。万古霉素虽然以肾脏排泄为主，但研究发现肝硬化患者药物浓度明显增加，建议临床用药时注意监测血药浓度。利奈唑胺可导致肝脏损害，长疗程者可能导致血小板减少和乳酸酸中毒，需谨慎使用。

推荐意见19：对于ESLD患者，尽量选择对肝脏毒性小的药物，如选择有肝损伤的药物，需要调整给药剂量。一般β-内酰胺类(青霉素类、大部分头孢菌素、碳青霉烯类)、氨基糖苷类、部分喹诺酮类(左氧氟沙星、环丙沙星)、糖肽类抗菌药物对肝脏损伤小，宜优先选用。

5.4 ESLD合并侵袭性真菌感染及药物选择

表2ESLD合并不同部位侵袭性真菌病的经验性抗感染治疗药物推荐

感染部位	病原类型	推荐药物
腹腔	念珠菌、曲霉菌	卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑
呼吸道	曲霉菌、念珠菌	卡泊芬净、米卡芬净、氟康唑、伏立康唑
泌尿道	念珠菌	氟康唑、两性霉素B脂质体
皮肤软组织	念珠菌	外用药物：克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑
		全身用药：氟康唑、伊曲康唑
血流	念珠菌、曲霉菌	卡泊芬净、米卡芬净、氟康唑、伏立康唑、两性霉素B脂质体
颅内	念珠菌、曲霉菌、隐球菌	氟康唑、伏立康唑、两性霉素B脂质体

表 3常见抗真菌药物对于肝损伤患者的剂量调整

抗真菌药物	正常肝功能	Child-Pugh分级
抗真菌药物	正常肝功能	A级(5~6分)	B级(7~9分)	C级(≥10分)
两性霉素B	初治1~5 mg给药，每日或隔日增加5 mg，当增致一次0.6~0.7/kg时即可暂停增加剂量	不推荐	不推荐	不推荐
氟康唑	400 mg，1次/d	400 mg，1次/d	400 mg，1次/d	200~400 mg，1次/d
伊曲康唑	200 mg，1次/12 h，第一天200 mg/d	200 mg，1次/12 h，第一天200 mg/d	200 mg，1次/12 h，第一天200 mg/d	200 mg，1次/12 h，第一天200 mg/d
伏立康唑	6 mg/kg，1次/12 h，第一天4 mg/kg，1次/12 h	6 mg/kg，1次/12 h，第一天2 mg/kg，1次/12 h	6 mg/kg，1次/12 h，第一天2 mg/kg，1次/12 h	不推荐
泊沙康唑	200 mg，1次/8 h	200 mg，1次/8 h	200 mg，1次/8 h	200 mg，1次/8 h
卡泊芬净	70 mg，1次/d，第一天50 mg，1次/d	70 mg，1次/d，第一天50 mg，1次/d	70 mg，1次/d，第一天35 mg，1次/d	不推荐
米卡芬净	100 mg/d	100 mg/d	100 mg/d	100 mg/d
阿尼芬净	100 mg/d	100 mg/d	100 mg/d	100 mg/d
注：A级(5~6分)，轻度肝脏损害；B级(7~9分)，中度肝脏损害；C级(≥10分)，重度肝脏损害。

推荐意见20：ESLD抗真菌治疗应高度关注抗真菌药物的安全性，做到积极治疗，权衡利弊，慎重选择，密切监测。

推荐意见21：棘白菌素类抗真菌药物对肝脏损伤小，对于敏感真菌应首先考虑使用。三唑类药物(氟康唑、伏立康唑等)应根据肝功能情况减量使用，并密切监测肝功能，有条件可开展血药浓度监测。两性霉素B需谨慎使用。

5.5 ESLD合并感染的微生态治疗

推荐意见22：益生菌、合生元是ESLD合并腹腔感染的有效辅助治疗方法。

推荐意见23：粪菌移植以及肠道选择性脱污染治疗是降低SBP发生风险有前景的治疗策略。

5.6 ESLD合并感染的血液净化治疗

推荐意见24：血液净化治疗有助于清除ESLD合并感染患者炎症介质、细胞因子和内毒素，促进免疫功能恢复，对重症感染患者，可酌情选择人工肝血液净化系统治疗。

6ESLD合并感染的预后

ESLD合并感染的预后判断涉及肝脏疾病状态和感染的严重程度。肝病和感染严重程度，以及相关预测模型可用于ESLD合并感染的预后判断，如CTP评分、MELD评分、同济预后预测模型(TPPM)、序贯器官衰竭估计评分(SOFA)以及快速序贯器官衰竭估计评分(qSOFA)^[120-125]。ABILI模型在评价ESLD合并感染的28天和90天预后显示出更优的效能^[126]。

7ESLD合并感染的预防

ESLD合并感染的预防措施包括：(1)积极治疗原发病，改善肝脏功能^[120]。(2)强调支持治疗^[127]。加强营养支持，稳定内环境，维护肠道正常菌群，改善机体免疫状态。(3)重视早期诊断。ESLD合并感染早期表现多不典型，仔细评价患者病情变化，及时留取标本送检病原体检查，力争做到早诊断、早治疗。另外，建立基于实验室指标的细菌感染的预测模型，预判感染的发生，尽早进行预防性治疗^[128-129]。血清总蛋白、CRP和IL-6是HBV相关ACLF患者发生细菌感染的独立预测因素，由它们构建的列线图(GIC模型)展现出良好的区分度、校准度和临床实用性，为HBV相关ACLF患者的细菌感染的早期预防和治疗提供了辅助手段^[130^]。(4)合理应用抗感染药物。严格掌握抗感染药物使用和停药的指征、剂量及疗程，应尽可能根据药敏结果或医院感染监控结果选用抗菌药物。预防性及联合应用抗菌药物应严格掌握适应证。预防性使用抗菌药物遵循足量、短程原则。勿滥用激素等免疫抑制剂。(5)多环节控制医院感染的发生，如定期病房的消毒和空气通风、加强医务人员手卫生、严格掌握侵袭性操作的指征、加强口腔护理等措施。