失去专利独占期，2022年这些药物将面临仿制药的竞争!

此前，外媒FiercePharma公布了2022年在美市场专利到期的10种药物，包括Revlimid、Lucentis、Vimpat、Alimta等。失去专利保护的这些药品可能会被相继登场的仿制药抢占市场份额，竞争或会加剧，市场面临刷新。现将10种药物整理如下，以供参考。

图1 2022年美国十大失去专利独占期的药品

药物：Revlimid

公司：BMS

适应症：多发性骨髓瘤

2021年美国销售额：87亿美元

仿制药进入市场时间：2022年3月

Revlimid是老药新用的典型案例，是国内治疗多发性骨髓瘤的一线药物，一度成为一代畅销药里的王者。BMS于2019年末宣布完成以740亿美元大手笔收购Celgene，还帮助其维护Revlimid的专利悬崖。2021年BMS营业收入463.85亿美元，同比增长9.09%，其中，Revlimid收入128.21亿美元，约占总收入的28%。然而,这或许是Revlimid独领多发性骨髓瘤治疗市场的最后一年。现在，BMS的明星产品Revlimid已经无法阻止仿制药的竞争。目前，梯瓦（Teva）成为了第一个在美国市场推出Revlimid仿制药的制药厂商。除此之外，多家公司也将陆续于今年在美国推出Revlimid仿制药，市场上预计很快还会有跟进发布类似仿制药的厂商，包括Natco、Sun、ZydusCadila、Cipla和Dr.Reddy。就在上个月，Sandoz和StadaArzneimittel也透露，旗下的Revlimid仿制药将在欧洲推出。BMS预计今年Revlimid的销售额将在95亿美元到100亿美元之间，之后每年的销售额将下降20亿至25亿美元。

药物：Lucentis

公司：罗氏

适应症：湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）

2021年美国销售额：13.5亿美元

仿制药进入市场时间：2022年6月

湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种退行性黄斑部疾病，为发达国家50岁以上人群中致盲的主要原因之一，并具有发展快，预后差，危害大的特点。Lucentis是一种人源化的治疗性抗体片段，旨在阻断所有生物活性形式的血管内皮细胞生长因子A（VEGF-A）（该因子的水平在湿性AMD患者中偏高）。Lucentis于2006年上市，由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）和诺华合作开发，是诺华的一个重要产品，该药在2012年的销售额达到了24亿美元，罗氏拥有Lucentis在美国的商业化权利，诺华则拥有该药在美国以外国家和地区的独家权利。作为第一种踏入AMD市场的药品，在婴儿潮一代老龄化的推动下，Lucentis的全球销额十年前达到40亿美元的峰值。但好景不长，竞争对手Regeneron和拜耳于2011年推出竞争性产品Eylea，该药近年来发展势头迅猛，适应症个数及全球销售额一再刷新，连续多次超过业界预期，其2021年的销售额为94亿美元，对罗氏的Lucentis形成了严峻的挑战。此外，罗氏自身的Avastin也对Lucentis的销售带来了巨大的冲击。2021年Lucentis为诺华在美国以外的地区创造了21.6亿美元的销售额，为罗氏的子公司基因泰克创造了13.5亿美元的销售额。然而这些数字可能会在今年再次受到打击，韩国的三星Bioepis将推出Byooviz，这是Lucentis批准的第一个生物类似药。FDA于去年9月批准了Byooviz，随后与欧洲和英国合作，根据三星与基因泰克之间的全球许可协议，将于今年6月推出。Biogen是生物仿制药的合作公司，该公司将在美国，欧洲，加拿大，澳大利亚和日本将Byooviz商业化。虽然三星最近收购了Biogen在三星Bioepis的49%股份，但两家公司表示他们将继续合作开展业务。

药物：Vimpat

公司：UCB

适应症：部分性癫痫发作

2021年美国销售额：12.7亿美元

仿制药进入市场时间：2022年3月

癫痫是全球最常见的慢性神经系统疾病之一，该病可能发生在从婴儿到老年人的的广泛年龄范围内，在美国约340万、日本100万、欧洲600万、中国100万患者，全球大约6500万患者，大多数患者需要长期药物治疗。Vimpat是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类的功能化氨基酸，是具有全新双重作用机制的抗惊厥药物。与其他的抗癫痫药物相比，Vimpat以其全新和独特的作用点为部分性癫痫发作患者带来全新的治疗选择，于2008年9月首先在欧盟上市，2009年5月在美国上市，目前已获全球72个国家批准。Vimpat在2020年的销售额为15亿美元，2021年为17.4亿美元，其中12.7亿美元来自美国。随着抗癫痫药物Vimpat在3月份面临仿制药竞争，UCB以19亿美元收购罕见癫痫药物开发商Zogenix，该交易预计将于第二季度完成，将使UCB能够获得Fintepla，这是FDA批准的罕见癫痫治疗药物，具有重磅潜力。鉴于UCB的下一个潜在摇钱树斑块牛斑块银屑病治疗Bimzelx（bimekizumab）的批准延迟，Fintepla的加入具有重大意义。目前Vimpat已经有7个仿制药于2016年获得FDA批准，而潜在仿制药开发商也在逼近，例如印度的AurobindoPharma早在2015年就获得了Vimpat仿制药的初步批准，ZydusCadila公司也在2019年获得了仿制药的初步许可。随着竞争的加剧，UCB预测该药物将在2021年产生15亿欧元的峰值销售额。

药物：Alimta

公司：Eli Lilly

适应症：恶性胸膜间皮瘤和非鳞状非小细胞肺癌

2021年美国销售额：12.3亿美元

仿制药进入市场时间：2022年2月

肺癌是世界上癌症死亡的主要原因，每年死于肺癌的人数超过结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌加在一起的数量。Alimta是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用，临床上用于恶性胸膜间皮瘤和非鳞状非小细胞肺癌。近年来，礼来一直在保护其肺癌药物Alimta，在国外仿制药的冲击下，该药的销售额已从2014年27亿美元的峰值逐年下降，虽然2018年Alimta获FDA批准与Keytruda联用治疗转移性非小细胞肺癌一线治疗，为销售额带来一定复苏，但总体架不住衰微趋势。2021年，Alimta的全球销售额为20.6亿美元，比前一年下降了12%，其在美国的销售额为12.3亿美元，同比下降了2%。Alimta的首个仿制药竞争者是EaglePharma的Pemfexy，Pemfexy于2月有限上市，将于4月不受限上市。其他仿制药制造商则需要等到五月份，届时Alimta的最后一项专利将在美国失效，此外，迈兰、辉瑞、Dr.Reddy都在等着从Alimta目前维持的市场份额中分得一杯羹。“美国仿制药的到来将导致收入迅速严重下降，并对我们的合并经营业绩和现金流产生重大不利影响，”EliLilly在其2020年10-K证券文件中表示。

药物：Restasis

公司：艾伯维

适应症：干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症

2021年美国销售额：12.3亿美元

仿制药进入市场时间：2022年2月

干燥性角膜结膜炎是一种比较常见疾病和高发性疾病，在发病早期可能会引起眼睛干燥、口干和眼睛灼痛感，如果不注意合理的治疗，还可能会影响到患者的肺部健康，甚至会引起血管炎、干燥综合征等现象。Restasis是一种于2003年上市，原本属于艾尔建，2020年5月艾伯维宣布完成以630亿美元对艾尔建的并购，将该药也一并收入囊中。Restasis原本在美专利于2014年到期，2013年FDA向仿制药敞开大门，艾尔建为此上诉到美国专利局，获得了将专利延长10年的批复。今年2月初，FDA批准了Restasis的首个仿制药——来自迈兰的环孢素眼用乳剂0.05%，同时，EvercoreISI表示，在迈兰取得突破性进展之前，有9家仿制药生产商为他们的Restasis仿制药申请了批准，包括Akorn、Amneal、梯瓦和辉瑞的InnoPharma。自2017年该药物达到顶峰以来，Restasis的销售额已经趋于平稳，当时它产生了14.1亿美元。在那些日子里，人们认为这种治疗将继续增长其销售额，到2021年将超过20亿美元。但来自诺华公司Xiidra的品牌竞争迫使Restasis降价并减少了其需求。2020年，销售额一路下滑至7.87亿美元，当时大流行在经济衰退中发挥了重要作用，但美国收入在2021年反弹至12.3亿美元。如今，仿制药陆续登场，将会构成什么样的竞争格局尚不明确。

药物：Velcade

公司：武田

适应症：多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤症

2021年美国销售额：9.2亿美元

仿制药进入市场时间：2022年3月

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，发生率约占所有血液系统恶性肿瘤的10%，其死亡率约占血液系统恶性疾病死亡事件的20％。套细胞淋巴瘤（MCL）占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%，是一种血液癌症，临床上被认为是一种侵袭性癌症，可以迅速生长和扩散。Velcade由武田与强生联合开发，武田负责该药在美国的商业化。武田2017年在捍卫该药物专利方面取得了重大胜利，将该药物的专利保护延长到2022年。即使是在2018年费森尤斯卡比推出可注射版硼替佐米后，武田的这款药也一直在大卖，2021年在美国的销售额为9.2亿美元。但其在美国的利润已经接近尾声，许多仿制药公司正在排队进入Velcade美国大市场，根据FDA的记录，诺华的山德士（Sandoz）、雅阁医疗（AccordHealthcare）、费森尤斯·卡比（FreseniusKabi）等公司已经获得了初步的仿制药批准。事实上，自2017年胜诉专利得到延长保护以来，武田一直在为仿制药上市这一天做准备，现在正寄希望于Velcade的后续口服药物Ninlaro来弥补Velcade因仿制药竞争而遭受到的损失。

药物：Vasostrict

公司：Endo International

适应症：尿崩症

2021年美国销售额：9.01亿美元

仿制药进入市场时间：2022年3月

尿崩症是由于下丘脑抗利尿激素，精氨酸加压素合成分泌不足或者肾脏对精氨酸加压素反应缺陷，或者是精氨酸加压素降解过快而导致的一组临床综合征，Vasostrict是第一个获FDA批准的加压素注射液。

在过去三年中，Vasostrict分别占Endo2021年，2020年和2019年净收入的30%，27%和18%，在2021年收获了9.01亿美元，成为该公司最畅销的药物。今年1月，Eagle宣布将在美国市场推出Vasostrict仿制药，并拥有180天独家营销权，Eagle的仿制药已于去年12月获得了FDA的批准。自Eagle推出仿制药以来，其他仿制药也即将进入市场，Endo预计未来该细分市场面临的竞争将会增加，销售额会迅速下降。虽然Vasostrict的专属市场时代已经结束，但近期该药作为COVID-19重症监护中的关键治疗选择，Vasostrict迅速抓住了这一机遇，这也是其成为公司2021年度畅销药的原因之一。但竞争不可避免，为了抵消Vasostrict仿制药的市场挤压效应，Endo寄希望于Dupuytren挛缩治疗药物Xiaflex和“橘皮组织”注射疗法Qwo，Xiaflex在2021年实现了4.32亿美元收入，而2020年7月获批的Qwo则是FDA批准的首个治疗“橘皮组织”的注射疗法。

药物：Abraxane

公司：BMS

适应症：乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌

2021年美国销售额：8.98亿美元

仿制药进入市场时间：2022年3月

Abraxane是目前使用最广的化疗药之一，可用于乳腺癌、非小细胞及胰腺癌的一线和二线治疗，BMS-Celgene属于该药的原研药企。作为BMS的重磅药物之一，Abraxane在2021年创收约11.8亿美元，比2020年的12.5亿美元下降了约5%。在美国，该药物去年的销售额下降到了8.98亿美元。该公司预计到3月底仿制药的加入将使其收入减少近一半。根据FDA的记录，梯瓦、Hikma和费森尤斯卡比等都是获批Abraxane仿制药的厂家，在欧洲市场上也有Abraxane仿制药。BMS今年面临两个重大损失，分别是Abraxane和Revlimid在美市场独占期的结束。该公司预计2022年全球销售额将达到470亿美元，其中约105亿美元来自Abraxane和Revlimid。不过，BMS表示Revlimid将承担大部分重任，Abraxane预计将仅贡献约5亿美元。Abraxane备受外界关注的另一个故事是“分手”风波——BMS欲单方面与百济神州终止Abraxane合作一事。2017年，百济神州与CelgeneLogistics Sarl签署了一项交易，CelgeneLogisticsSarl经过收购后现已成为BMS的子公司。当时的合作交易是基于一项许可和供应协议，BMS授予百济神州在中国内地分发和营销Abraxane、Revlimid和Vidaza的独家权利。2020年3月NMPA发现，Abraxane部分关键生产设施不符合中国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，因此依法暂停了Abraxane在中国的进口、销售和使用。2021年10月，百济神州发布公告称，BMS旗下全资子公司BMS-Celgene向其发出通知，将终止与Abraxane有关的协议。这一做法遭到百济神州的反对，并计划对BMS-Celgene声称的终止提出积极抗辩。故事一桩接一桩，欲知后事如何，且听下回分解。

药物：Pradaxa

公司：勃林格殷格翰

适应症：心房颤动，深静脉血栓形成，肺栓塞

2021年美国销售额：5.5亿美元

仿制药进入市场时间：2022年6月

在2010年获得FDA批准后，Pradaxa正慢慢走向市场独占期的终点。根据FDA的记录，HeteroLabs和AlkemLabs的仿制药已经获得批准，只等到Pradaxa专利到期后就能上市，预计在6月上市，此外Teva、Alembic、Dr.Reddy和Mylan的相关仿制药也已经获得了FDA的初步批准。此前，有专家表示，Pradaxa可能从2021年9月开始面临仿制药竞争，这表明该药物专利到期时间比一些市场观察人士预期的要晚。勃林格没有公布该药物的半年销售额，也尚未公布2021年全年销售额。但是，在2020年，该公司表示该药物产生了14.9亿欧元，"略低于前一年的结果"。尽管如此，该药物仍然是勃林格殷格翰最强大的收入贡献者之一，当Glenmark在2020年底获得FDA对其仿制药版本的初步批准时，估计Pradaxa2021年美国市场规模为5.5亿美元。在回答有关该公司对仿制药的期望的问题时，勃林格发言人表示，"无法就另一家公司产品的批准发表评论"，"虽然我们不能谈论其他公司正在开发或推出的产品的细节，但我们认为，对于患者来说，拥有安全有效的治疗方案非常重要，包括Pradaxa，"

药物：Combigan

公司：艾伯维

适应症：青光眼

2021年美国销售额：3.73亿美元

仿制药进入市场时间：2022年1月

青光眼是一种非常危险的眼部疾病，由眼压升高而引起的，眼压高会给眼睛的各个组织和视力带来不可逆的伤害，如果得不到及时的治疗，有可能会失明。艾伯维在2020年收购艾尔建后不仅收获了一系列畅销药，同时也将两种眼用药物——Restasis和Combigan，收入囊中。Combigan早在2007年就获得了FDA的批准，是美国青光眼品牌TOP级别，2021年在关键市场销售额为3.73亿美元。近期，这两种眼用药都将面临专利悬崖。今年1月19日，Apotex公司表示其在美国推出了首个获得Combigan授权的仿制药。此外，山德士、Akorn和HiTechPharma也都获得了FDA关于Combigan仿制药的初步批准。不过对于艾伯维来说，美国销售额损失约4亿美元并不是该公司最关心的问题。明年，该公司免疫重磅药物Humira的专利独占权到期，从上市至今Humira已累计为艾伯维带来超1700亿美元的营收，2021年Humira全球销售额首次破200亿美元，虽然艾伯维近年来一直在努力扞卫Humira的专利权，但该药在美国市场的专利基本也止步于2023年，预计届时至少有9款生物类似药进入，瓜分市场份额。为了填补这一收入缺口，艾伯维指望新推出的Skyrizi和Rinvoq到2025年能带来150亿美元的收入。

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