2图3表教你自身免疫性脑炎的诊断丨图表总结
自身免疫性脑炎（AE）包括一组非感染性免疫介导的脑实质炎症性疾病，通常涉及皮质或深灰质，伴或不累及白质、脑膜或脊髓。本文的目的是强调AE作为一个广泛的类别的急性和长期管理，而不是关注个体抗体综合征。一起来看一下AE的如何诊断的最佳实践建议。
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何时怀疑AE？
详细的病史和检查是AE诊断的第一步，也是最重要的一步。
AE的免疫反应通常导致急性或亚急性表现，持续时间不到3个月。
慢性表现仅见于其中一些疾病，尤其是LGI1、接触相关蛋白样2（CASPR2）、二肽基-p肽样蛋白（DPPX）和谷氨酸脱羧酶65（GAD65）-抗体性脑炎，否则应怀疑为神经退行性疾病或其他病因。同样，超急性表现也不典型，在这些情况下应考虑血管病因。
复发的病程可能是自身免疫病因，但与多发性硬化和系统性炎症疾病的典型复发缓解过程不同，AE复发是罕见的，通常是由于治疗不足或免疫治疗的快速中断。
单相病程在特发性AE中更常见，而在一些副肿瘤综合征中，尤其是副肿瘤性小脑变性中，可以看到进展性病程，在癌症治疗后趋于平稳。已知癌症患者或癌症风险增加的患者（吸烟者、老年人和无诱因快速消瘦的患者）更容易发生副肿瘤性AE，而有其他自身免疫疾病个人或家族史的患者发生特发性AE的风险增加。之前有病毒感染、发烧或病毒样前驱症状很常见。
AE可能由单纯疱疹病毒（HSV）脑炎或某些免疫调节疗法触发，如TNFα抑制物和免疫检查点抑制剂（ICIs）——后者可在晚期癌症患者中加速形成副肿瘤性脑炎。表1显示了AE中的实用分类。
表1 自身免疫性脑炎的分类
AE中的免疫反应通常是弥漫性的，导致多灶性脑炎症，偶尔还会累及脑膜、脊髓和/或周围神经系统。这种弥漫性炎症在辅助检查中可能检测到，也可能检测不到，但通常会导致多综合征，这是AE的临床特征。尽管一些抗体与典型症状有关（例如，NMDAR抗体脑炎中的口腔下颌运动障碍、认知/行为改变、语言和自主神经功能障碍、LGI1抗体脑炎中的面神经肌张力障碍性发作等），但所有抗体和所有形式的AE之间存在明显的症状重叠。根据炎症的解剖部位不同，症状有所不同，AE中有几种临床-解剖综合征类别，如表2所示。
表2 AE临床-解剖综合征类别
当怀疑AE时，应进行哪些调查？
临床上怀疑AE后，需要进行详细检查以确认诊断，并排除其他可能，如感染性脑炎或系统性/代谢性原因。在大多数情况下，检查从脑成像和脑脊液（CSF）分析开始。诊断步骤遵循图1中总结的步骤，具体如下：
图1 AE诊断流程 *EEG可以确认局灶性或多灶性脑部异常并排除亚临床癫痫发作。**除了神经元自身抗体外，还应检测脑脊液的感染、炎症标志物（IgG指数和寡克隆带），在某些情况下还应进行细胞学检查。***除神经元自身抗体外，基于MRI结果生成的鉴别诊断将指导送检哪些血液检查。****在大多数情况下，一般肿瘤筛查从CT开始，然后添加其他筛查方式，直到发现或最终排除肿瘤。如果临床表现高度提示特定肿瘤，则可以实施靶向筛查方法（例如，如果临床表现提示抗NMDAR脑炎，则从盆腔超声开始）。
➤步骤1：确认是否存在提示脑炎的局灶性或多灶性脑异常
头部MRI
除了排除其他诊断之外，标准的脑部MRI对比可以显示与一种或多种AE解剖综合征一致的变化（表1和图2）。根据Graus等人2016年的AE临床标准，即使在没有NAAs的情况下，在正确的临床环境下（如CSF病毒阴性），双侧边缘性脑炎的存在是唯一的MRI发现足以诊断明确的AE。所有其他MRI模式（皮质/皮质下、纹状体、间脑、脑干、脑脊髓炎和脑膜脑炎）均可支持可能的AE，除非NAAs临床相关抗体呈阳性。少数患者可见弥漫性或斑片状造影增强，提示炎症，而AE患者不太可能出现强增强病变。罕见的表现包括局灶性或广泛性脱髓鞘、脑膜强化和罕见的皮质扩散受限（通常与继发性癫痫有关）。脑部MRI也可能是正常的。最初MRI阴性的患者在几天后的重复MRI上可能会出现提示AE的变化。怀孕期间应避免使用钆。表3显示了每种AE解剖综合征的主要鉴别诊断。
图2 自身免疫性脑炎的解剖亚型。A边缘脑炎，B皮质/皮质下脑炎，C纹状体脑炎，D间脑脑炎，E脑干脑炎（箭头），F脑膜脑炎（箭头）。
表3 自身免疫性脑炎解剖综合征的鉴别诊断和建议的附加检查
注：ADEM，急性播散性脑脊髓炎；AHL，急性出血性白质脑炎；ANA，抗核抗体；AQP4，水通道蛋白4；CJD，克雅氏病；CLIPPERS，慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围增强，对类固醇有反应；CPM，脑桥中央髓鞘溶解症；CSF，脑脊液；DaT扫描，多巴胺转运体扫描；ENA，可提取的核抗原；GFAP，胶质纤维酸性蛋白；GPA，胶质瘤伴多血管炎；GQ1b，抗神经节苷脂Q1B抗体；HHV6，人类疱疹病毒6；HSV，单纯疱疹病毒；JCV，约翰坎宁安病毒 MOG，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MS，多发性硬化症；MSA-C，小脑多系统萎缩；NMOSD，视神经脊髓炎谱系疾病；PML，进行性多灶性白质脑病；SCA，脊髓小脑性共济失调；VEP，视觉诱发电位；VZV，水痘带状疱疹病毒；WNV，西尼罗病毒。
重要的是，脑部MRI也有助于排除其他诊断，如急性卒中、肿瘤或克雅氏病（CJD），尽管AE MRI变化有时可以模拟这些疾病。在FLAIR或DWI序列上，单侧内侧和非内侧颞叶以及眶额皮质的炎症支持疱疹性脑炎而非AE。梯度回波序列上的实质性出血在疱疹性脑炎中比AE更常见。
在一些相关的免疫介导疾病中，可以根据典型的MRI模式进行诊断，例如自身免疫性GFAP星形细胞病的血管周围放射状强化，以及慢性淋巴细胞性炎症的脑干/小脑点状强化，以及对类固醇有反应的桥脑血管周围强化（CLIPTERs）。
脑电图
脑电图（EEG）通常用于疑似AE患者，以排除脑病患者的亚临床癫痫持续状态，或监测癫痫患者的治疗反应。AE是新发难治性癫痫持续状态（NORSE）的主要原因，该状态可为抽搐性或非抽搐性。当MRI呈阴性时，EEG也可以提供局灶性或多灶性脑异常的证据，这将支持脑炎而不是代谢性脑病。提示AE的发现包括局灶性慢发/癫痫发作、侧化周期性放电和/或极端的三角刷状放电，这种现象偶尔见于NMDAR抗体性脑炎。LGI1抗体脑炎患者通常会出现频繁的亚临床发作，但患者的脑电图也可能正常，包括典型的面-臂肌张力障碍性发作（FBDS）。虽然正常脑电图不排除AE，但在调查出现孤立新精神症状的患者时，它可以支持原发性精神疾病。脑电图也有助于区分AE和CJD。
脑氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描术（FDG-PET）
如果脑部MRI呈阴性且临床不确定，尽管高度怀疑存在AE，获得FDG-PET可以在正确的临床环境下确认局灶性或多灶性脑部异常。当MRI有禁忌症时，它也可以代替MRI。在病例系列中，脑部FDG-PET比MRI更敏感，可能会在疾病的早期发现大脑异常。双侧颞叶高代谢（在血清阳性或血清阴性的边缘脑炎中）和双侧枕顶低代谢（在NMDAR抗体脑炎中）是最常见的模式，可能证明是特定综合征的有用生物标记物。重要的是，需要进一步的研究来更好地区分AE代谢模式与神经退行性和神经感染综合征。此外，通常用于AE患者的免疫抑制剂、麻醉剂和抗癫痫治疗也可以改变皮质代谢。癫痫发作也会引起FDG-PET的高代谢变化。缺乏特异性和FDG-PET的有限可用性是该技术在AE诊断中广泛应用的障碍。
➤步骤2：确认自身免疫性炎症病因，排除其他可能性
在通过MRI或其他研究评估局灶性或多灶性脑异常后，需要进一步的检查以确认AE并排除其他可能性。如表3所示，检查可根据临床解剖综合征进行指导，以缩小调查范围。
脑脊液分析
这是AE评估中最重要的检查，通常是脑MRI之后的第二步检查。无论MRI结果如何，所有疑似脑炎的患者都需要进行腰椎穿刺（LP），除非有明显的禁忌症（例如，脑部成像有脑疝的风险）。在某些情况下，炎症性脑脊液可能是最初检测中发现的唯一异常，是排除感染后经验性免疫治疗的唯一指征。如果由于患者躁动或无法及时进行脑部MRI检查，临床医生应在头颅CT筛查后继续进行LP检查，以免延误免疫治疗。
脑脊液分析应包括细胞计数和分化、蛋白质、葡萄糖、脑脊液/血糖比值、白蛋白比值、IgG指数和合成率、寡克隆带、广泛的病毒研究，包括HSV1/2PCR和水痘-带状疱疹病毒（VZV）PCR和IgG/IgM、细菌/真菌培养、细胞学、流式细胞术、NAAs检测（如自身免疫性脑病/脑炎检测等），在某些情况下，可检测朊病毒（如果可用，最好是RTQuIC）。
AE中常见的脑脊液表现包括轻度至中度淋巴细胞增多（通常为20-200个细胞，但可能高达900个细胞，带有一些抗体）、高蛋白血症，在某些情况下，IgG指数和/或IgG合成率升高，以及鞘内寡克隆带阳性（血清中不匹配）。在阴性感染和细胞学研究的背景下，这些发现支持免疫介导的病原学，但不能将AE与其他免疫介导的疾病（如神经结节病）区分开来，因此始终需要临床相关性。
在许多患者中，需要同时检测脑脊液和血清中的NAAs，因为脑脊液检测对某些抗体（如NMDAR和GFAP抗体）更敏感，而血清对其他抗体（如癌神经元、LGI1和AQP4抗体）更敏感。如果临床表现高度提示抗体具有较高的血清敏感性（例如，FBD提示LGI1抗体脑炎），那么在脑脊液取样具有挑战性的临床情况下，避免脑脊液检测可能是合理的。虽然症状学可以指导某些患者检测哪些神经元抗体（或抗体组），但最实用的方法可能是发送最全面的抗体组，尤其是在症状不明确的患者中。这是因为大多数这些抗体之间存在明显的综合征重叠，并且同一患者中可能存在多个抗体。值得注意的是，一些AE患者的常规脑脊液检查可能正常，当其他参数与AE一致时，这并不排除诊断；因此，即使脑脊液正常，在临床高度怀疑的情况下，建议检测NAAs。
血清学检查
除了检测血清中的NAAs外，通常还需要进行几项血液检测，以排除其他竞争性病因。检查的选择可根据表3所示的MRI解剖模式进行，但在MRI阴性的情况下，一些检查可能有用，如抗甲状腺抗体、毒理学筛查、氨、维生素B1/B12水平、HIV、炎症标记物、抗核抗体、可提取核抗原抗体、抗磷脂和狼疮抗凝抗体、免疫球蛋白和代谢及激素检测。监测钠水平很重要，因为低钠血症常见于某些AE亚型，如LGI-1抗体脑炎。静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗前应采集血样，以避免假阳性或假阴性结果。
脑活检
大多数脑MRI正常或典型MRI（边缘、纹状体等）的AE病例不需要脑活检。很少情况下，非典型或肿块样病变可能需要进行脑活检，以排除肿瘤或其他可能性，尤其是当所有其他检查都指向自身免疫时。AE的病理表现非特异性，包括血管周围和实质浸润的T细胞和/或B细胞，以及继发性胶质细胞增生。
➤步骤3：筛查相关肿瘤
由于两种AE亚型表现相似，因此几乎不可能根据症状预测AE是副肿瘤还是非副肿瘤。因此，大多数成人AE患者在出现时应考虑癌症筛查。如果患者有已知的癌症病史，通常与副肿瘤综合征相关，则假定存在副肿瘤病因，并指示重复癌症筛查以确定复发或进展。在那些没有典型与副肿瘤神经综合征相关的癌症病史的患者（如基底细胞皮肤癌、前列腺癌）无关的患者中，重复癌症筛查可能会发现新的不同肿瘤。与AE相关的最常见肿瘤包括小细胞肺癌、胸腺肿瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤或癌、睾丸畸胎瘤或精原细胞瘤、神经母细胞瘤和淋巴瘤。在一些患者中，基于某些人口统计学因素（例如吸烟史或高龄）或典型临床表现（与卵巢畸胎瘤相关的NMDAR抗体脑炎），对相关肿瘤的怀疑可能很高。尽管一些抗体比其他抗体（例如，针对细胞内抗原的抗体）具有更强的癌症相关性，但在首次出现时，相关抗体通常是未知的。可采用以下筛查模式：
胸部、腹部和盆腔的CT检查
与FDG-PET相比，CT对胸部、腹部和盆腔的初始筛查是一种合理的方法，因为它的成本更低，而且它可以提供更多的肿瘤结构细节（如果存在），以指导活检和进一步的手术干预（如有必要）。CT的筛查的一个主要局限性是对早期乳腺癌和睾丸癌的敏感性较低。此外，儿童和孕妇不首选CT；一般来说，育龄妇女不首选盆腔CT检查。此外，由于肾脏损害或造影剂过敏，增强CT可能是禁忌。在这些情况下，需要额外或替代的癌症筛查手段（如MRI）。然而，值得注意的是，与MRI钆相比，CT碘在孕妇中相对安全。
乳房X光片和乳房MRI
乳腺癌是女性副肿瘤综合征的常见来源，如果初始CT筛查结果为阴性，则应进行乳房X光检查。有乳腺癌家族史的患者，以及那些没有进行常规乳房X光检查的患者是一个特别值得关注的问题。如果乳房X光检查呈阴性，但乳腺癌的怀疑度很高，那么乳房MRI可能会提高癌症检测的敏感性。
盆腔或睾丸超声或MRI
具有典型NMDAR抗体脑炎临床表现的中青年成人应通过经阴道或经盆腔超声（或男性睾丸超声）进行畸胎瘤筛查。在有共济失调表现（提示PCA1/Yo抗体）的女性患者中，盆腔超声可以筛查卵巢癌。同样，在患有共济失调和其他脑干症状（提示Ma和Kelch样蛋白-11抗体）的男性患者中，睾丸超声可能显示相关肿瘤。如果超声检查不明确，盆腔MRI可能有用。卵巢外和睾丸外生殖细胞肿瘤可通过基于CT或MRI的常规癌症筛查发现。
全身FDG-PET扫描
当CT初筛为阴性或不确定，且癌症怀疑率较高（例如，吸烟的老年患者，典型的副肿瘤表现）时，全身FDG-PET对早期肿瘤更敏感。当高分辨率CT或碘造影剂有禁忌症时，也可以作为初始筛查工具。