“生物导弹”精准对抗消化道「隐形杀手」！
想必大家对于“肿瘤”都有所耳闻，但是不知道各位觅友有没有听说过“胃肠间质瘤”这种疾病？
在过去的很长时间里，这种疾病诊出率较低，被认为是一种罕见病。而随着治疗技术的更新换代，“胃肠间质瘤”才逐渐被大众所认识。
据统计，近年来“胃肠间质瘤”的发病率约为7/100万～15/100万，好发于50~70岁之间，男性和女性的发病率比例相当[1]。
可是尽管“胃肠间质瘤”的发病率不低，人们对它还是非常的陌生，这是为什么呢？
这就要从“胃肠间质瘤”的特点开始说起了！
胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占全部胃肠道恶性肿瘤的0.1%~3%[2]。
胃肠间？间叶源性？这种肿瘤到底长在哪里呢？
人的消化道由黏膜、黏膜下、肌层和浆膜这四层组织构成，而在黏膜下和肌层之间的间质细胞发生异常增生就导致了间质瘤的出现[3]。
那么胃肠道间质瘤是不是癌症呀？不是的，但是却是一种有恶性可能的侵蚀性肿瘤，是一种交界性肿瘤。交界性肿瘤处于善恶之间，具有良性细胞形态，但容易复发，甚至转变成恶性肿瘤，需要及时进行正规治疗。
图片来源：摄图网
可是胃肠间质瘤却很难被及时诊断出，主要是因为它有一定的隐蔽性，部分患者并没有任何症状，通常是在体检或者是在治疗其他疾病时偶然发现的，因此很多在发现时就已经是中晚期了。
不过，虽然很难发现胃肠间质瘤，但其治疗效果还是不错的。
由于胃肠间质瘤对常规的放疗和化疗并不敏感，目前，临床上治疗早期胃肠道间质瘤的主要方法是进行手术切除。
但尽管GIST患者早期已进行多种有效治疗方案，仍有50%的患者在治疗后会发生复发转移[4]。近年来，对于转移性的、晚期的GIST患者，手术联合靶向药物的综合治疗已成为当前主要治疗模式之一。
接下来，科普君就来为大家介绍目前靶向药物在转移性胃肠间质瘤中的应用！
目前研究认为GIST与基因突变引起的酪氨酸激酶受体的激活密切相关，约80%的病例存在KIT基因突变，约10%发生血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因驱动[4]。而靶向药物一般是通过抑制这些激酶受体的活性来发挥作用。
根据药物研发的时间先后以及目前药物的临床应用情况，当前的靶向药物可以分为传统药物治疗和新型药物治疗：
作用机制：伊马替尼是一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地结合BCR-ABL、KIT和PDGFRA受体影响磷酸化信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖[4]。
临床疗效：研究表明伊马替尼作为新辅助疗法能够缩减肿瘤体积，提高局部转移性GIST的完整手术切除率，降低手术并发症[5]。
常见副作用：尽管伊马替尼作为一线药物有着较好的疗效，但是原发和继发性耐药、停药复发及不良反应这些问题也困扰着大家。因此，对于伊马替尼治疗无反应性或不能耐受的转移性GIST患者，可考虑采用二线药物舒尼替尼。
作用机制：舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于KIT、PDGFRA、血管内皮生长因子( VEGFR)及其他激酶的表达。
临床疗效：研究表明舒尼替尼能够显著延长转移性GIST患者的总生存期(OS)、无复发生存期和无进展生存期(PFS)，减缓疾病进展[6]。
常见副作用：舒尼替尼也有一定的不良反应，如乏力、胃肠道反应、腹泻及甲状腺功能减退等，严重者可出现黏膜炎和手足综合征。
而对于无法耐受舒尼替尼及伊马替尼或疾病进展的转移性GIST患者，可以考虑应用三线药物瑞戈非尼。
作用机制：瑞戈非尼是一种口服磷酸激酶抑制剂，靶向作用于KIT、RET、PDGFRA、RAF1、BRAFV600E、FGFR-1、VEGFR1-3、Tie-2等多个靶点，发挥多重抗肿瘤作用。
临床疗效：研究证实瑞戈非尼对于伊马替尼和舒尼替尼耐药或进展期的GIST患者具有明确的疗效[7]。
常见副作用：瑞戈非尼最常见的3级不良反应为手足综合征和高血压。
对于一、二、三线药物治疗无效或不能耐受的转移性GIST患者，此时其他新型靶向药物的开发显得极其重要。
瑞普替尼(ripretinib)是四线广谱酪氨酸激酶双开关控制抑制剂，主要针对KIT和PDGFRA耐药突变的转移性GIST患者，能够为接受3种或3种以上酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性GIST患者带来转机和希望。
尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)和马赛替尼(masitinib)等其他新型酪氨酸激酶抑制剂目前也逐渐应用于转移性GIST的治疗中[4]。
索拉非尼(sorafenib)通过抑制肿瘤血管生成和多种激酶(如KIT、BRAF和FLT-3)来抵抗伊马替尼耐药细胞系中的继发突变。在随后的试验中，索拉非尼被证实针对伊马替尼、舒尼替尼或尼洛替尼治疗失败的转移性GIST患者显示出很好的治疗效果，且耐受性良好[8]。
此外，其他新型多靶点激酶抑制剂如帕唑帕尼(pazopanib)、卡博替尼(cabozantinib)、多维替尼(dovitinib)等对于多线治疗失败的转移性GIST患者均有一定的临床获益率[4]。
总而言之，尽管胃肠间质瘤发生隐蔽，但我们也因此要养成定期体检的好习惯，做到早发现、早诊断、早治疗。此外，目前针对胃肠间质瘤的治疗手段不胜枚举，靶向药物也层出不穷，
胃肠间质瘤并不是一个不能被打败的敌人，发现疾病及时治疗是关键！
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责任编辑：胃癌康复君
封面图片来源：摄图网
参考来源：
[1] Al-Share B, Alloghbi A, Al Hallak MN, et al. Gastrointestinal stromal tumor: a review of current and emerging therapies[J]. Cancer Metastasis Rev, 2021, 40(2): 625-641.
[2]林晨,张再重,王烈.胃肠间质瘤诊断和治疗进展[J].肿瘤防治研究,2022,49(01):1-4.
[3]王钢普. 胃肠道间质瘤的治疗及其预后分析[D].山东大学,2012.
[4]赵思,殷霖霖,张秀华,季国忠.转移性胃肠间质瘤治疗的研究现状与进展[J].医学研究生学报,2021,34(08):871-876.
[5]Andtbacka RH,Ng CS,Scaife CL,et al.Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib [J].Ann Surg Oncol,2007,14(1):14-24.
[6]George S,Blay JY,Casali PG,et al.Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure [J].Eur J Cancer,2009,45(11):1959-1968.
[7]Demetri GD,Reichardt P,Kang YK,et al.Efficacy and safety of regorafenib foradvanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID):an international,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial [J].Lancet,2013,381(9863):295-302.
[8] Park SH,Ryu MH,Ryoo BY,et al.Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors:a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group [J].Invest New Drugs,2012,30(6):2377-2383.