AACR大会今日开幕，哪些进展值得关注？
▎药明康德内容团队编辑
今日，美国癌症研究协会（AACR）2022年会在美国新奥尔良和网上同时开幕。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享在AACR大会上报告的最新临床进展。接下几日药明康德内容团队也将持续追踪AACR大会进展，并与读者分享肿瘤学的最新结果，敬请关注。
提高免疫检查点抑制剂效果的新策略
免疫检查点抑制剂虽然革新了很多癌症类型的治疗，但是并不是所有患者都能够从中获益。如何增强它们的疗效并扩展适用范围，是多家生物技术和医药公司研发的重点方向之一。AACR年会上，研究人员发布了多款提高免疫疗法效力的在研疗法的最新临床试验结果。
一线治疗胃癌，潜在“first-in-class”抗CD39抗体组合达到61%客观缓解率
潜在“first-in-class”抗CD39抗体TTX-030由Trishula Therapeutics和艾伯维（AbbVie）合作开发。它靶向抑制CD39的活性，CD39是将ATP转化为AMP的代谢酶，ATP转化为AMP是在肿瘤微环境中生成腺苷的起始步骤。TTX-330通过阻碍免疫抑制性腺苷的形成，维持具有免疫激活性质的高水平细胞外ATP，可以刺激先天和适应性免疫反应。
▲TTX-030的作用机制（图片来源：Trishula公司官网）
在与抗PD-1抗体疗法budigalimab和化疗联用，一线治疗局部晚期/转移性胃癌患者的临床试验中，AACR摘要显示，中位随访时间为139天时，在38名可评估疗效的患者中，23名患者获得部分缓解以上的应答，其中包括两名完全缓解，客观缓解率（ORR）为61%，此外12名患者疾病稳定。在PD-L1评分CPS1的患者中，应答率为4/10。研究人员将在大会公布最新临床和生物标志物数据。
治疗PD-1抑制剂耐药性黑色素瘤，双链RNA/Keytruda组合疾病控制率68%
Highlight Therapeutics公司开发的BO-112是一种人工合成的双链RNA，旨在模拟病毒入侵的效果，激发先天免疫反应，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。与抗PD-1抗体Keytruda联用，在治疗接受过免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者的2期临床试验中，最终结果显示在40名可评估患者中，10名患者获得缓解（25%），包括3名完全缓解和7名部分缓解。17名患者疾病稳定，疾病控制率为68%。患者特征和详细数据请见下图。
图片来源：AACR官网
阿斯利康公布PD-1/CTLA-4双特异性抗体首个人体试验结果
阿斯利康（AstraZeneca）公司的MEDI5752是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。它的目的是优先抑制肿瘤中已被激活的T细胞上这两种免疫检查点蛋白的信号通路，可能在最大化肿瘤特异性应答的同时，降低将抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体联用的外周毒性。
AACR摘要显示，在1期临床试验中，这一疗法在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性。综合不同剂量，客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。生物标志物分析显示MEDI5752强力阻断PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。
新一代靶向疗法获得临床概念验证
靶向疗法是癌症治疗的支柱之一，它们在表现出良好抗癌活性的同时，与化疗相比，可能减少疗法的毒副作用。科学家们也在不断开发新一代靶向疗法，提高疗法的安全性，并且克服对已有疗法的耐药性。
潜在“first-in-class”PARP1抑制剂首个人体试验结果公布
阿斯利康公司的AZD5305是一款新一代PARP1选择性抑制剂。临床前研究显示，与第一代PARP1/2抑制剂相比，它具有更好的耐受性，以及和靶点的结合力与疗效。在AACR大会上，研究人员首次公布了其1/2a期临床试验结果。AACR摘要显示，在携带BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D基因突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者中，AZD5305表现出良好的耐受性，剂量为每日10-90 mg的范围内未发现剂量限制毒性。在25名可评估疗效的患者中7位（28%）获得客观缓解，其中包括对含铂化疗和PARP抑制剂耐药的患者。59%的患者疾病稳定或者部分缓解超过51周。在可评估循环肿瘤DNA（ctDNA）的13名患者中，7名患者（54%）的ctDNA水平下降。
图片来源：123RF
第四代EGFR抑制剂获得临床概念验证数据
Blueprint Medicines公司宣布，其第四代EGFR抑制剂BLU-945在治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验中获得概念验证数据，支持在EGFR突变的NSCLC患者中进行全面组合疗法的临床开发。
EGFR突变发生在40-50%的NSCLC患者中，目前一线标准治疗是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，然而患者最终出现获得性耐药突变，导致疾病进展。BLU-945是一种选择性、强效EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有克服EGFR激活突变，与抑制T790M和C797S耐药突变的能力。再鼎医药拥有这款EGFR抑制剂在大中华区的开发权益。
早期临床试验数据显示，BLU-945表现出良好的安全性，并且剂量依赖性降低循环肿瘤DNA。而且，放射影像学数据显示患者的肿瘤出现剂量依赖性缩小，其中一名接受最高剂量BLU-945治疗的患者获得部分缓解。
▲BLU-945剂量依赖性降低循环肿瘤DNA（图片来源：Blueprint Medicines官网）
新治疗模式的最新进展
在小分子和单克隆抗体之外，细胞疗法、蛋白降解剂等新治疗模式在治疗癌症方面也显示出可喜的疗效。在AACR年会上，这些新治疗模式也在向新的疾病领域迈进。
治疗致命脑瘤，CAR-T疗法让90%患者产生应答
斯坦福大学和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员公布了靶向GD2的CAR-T疗法，治疗H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤的最新临床试验结果。这是一种致命中枢神经系统肿瘤，它们表达高水平的双唾液神经节苷脂GD2。
AACR摘要显示，在接受静脉输注GD2靶向CAR-T疗法治疗的10名患者中，9名获得放射影像学和临床获益。他们接受了后续脑室内注射（ICV）的GD2靶向CAR-T疗法的治疗。目前4名患者仍然继续接受ICV输注并且持续获得临床和放射影像学获益。其中一名患者肿瘤体积减少超过95%，另一名患者脑桥瘤体积减少超过98%。
在安全性方面，研究人员在接受3X10^6 cell/kg剂量治疗的患者中发现剂量限制性毒性，1X10^6 cell/kg剂量组安全性良好。研究人员将进一步检测这款CAR-T疗法的安全性和活性。
治疗多发性骨髓瘤，靶向蛋白降解剂初步临床结果积极
C4 Therapeutics公司公布了其在研CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）CFT7455作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步临床试验结果。CFT7455通过与E3泛素连接酶CRBN结合，促进IKZF1/3的降解。这也是已经获批治疗多发性骨髓瘤的度胺类药物的主要作用机制之一。
▲CFT7455简介（图片来源：C4 Therapeutics公司官网）
早期试验结果显示，在接受治疗的5名患者中，3名患者疾病稳定，这3名患者的血清游离轻链差值（dFLG）降低41%到78%。dFLG是与患者预后相关的一种生物标志物。
▲CFT7455的初步临床试验数据（图片来源：C4 Therapeutics公司官网）
在安全性方面，试验发现接受50 μg/day剂量治疗的两名患者中出现剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少症，这是一种已知与IKZF1/3降解剂相关的毒性。C4 Therapeutics计划更改给药方式，预计新的给药方式将限制中性粒细胞减少症的发生。1/2期临床试验将注册更多患者，检验CFT7455单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的效果，目标是发现2期临床试验的推荐剂量。
利用血红细胞刺激免疫系统，治疗实体瘤展现抗癌活性
Rubius Therapeutics公司公布了其在研疗法RTX-240治疗晚期实体瘤患者的最新结果。RTX-240是一款工程化改造的血红细胞疗法。利用红细胞表达4-1BB配体和IL-15靶向蛋白，可以激活CD8阳性T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的4-1BB和IL-15受体信号通路，刺激适应性和先天免疫细胞反应。
▲RTX-240的作用机制（图片来源：Rubius Therapeutics公司官网）
在治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验的1期部分中，34名患者接受了不同剂量RTX-240的治疗。在27名能够评估疗效的患者中，10名患者获得疾病控制，其中包括1名确认部分缓解，两名未确认部分缓解和7名疾病稳定患者。值得一提的是，这10名患者中9人曾经接受过抗PD-1/PD-L1治疗并且疾病出现进展。
▲获得疾病控制的10名患者详细信息（图片来源：Rubius Therapeutics公司官网）
基于获得的临床试验结果，Rubius Therapeutics公司已经选定2期临床试验推荐用药剂量，该公司将继续探索RTX-240和Keytruda联用，治疗非小细胞肺癌和肾细胞癌患者的效果。
参考资料：
[1] CT025 - BT8009-100 phase I/II study of novel bi-cyclic peptide and MMAE conjugate BT8009 in patients with advanced malignancies associated with nectin-4 expression. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20163
[2] CT001 - Major tumor regressions in H3K27M-mutated diffuse midline glioma (DMG) following sequential intravenous (IV) and intracerebroventricular (ICV) delivery of GD2-CAR T cells. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20143
[3] C4 Therapeutics Presents Clinical Data from Cohort A of the Ongoing Phase 1/2 Clinical Trial of CFT7455, a Novel IKZF1/3 Degrader. Retrieved April 8, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/08/2419449/0/en/C4-Therapeutics-Presents-Clinical-Data-from-Cohort-A-of-the-Ongoing-Phase-1-2-Clinical-Trial-of-CFT7455-a-Novel-IKZF1-3-Degrader.html
[4] CT025 - BT8009-100 phase I/II study of novel bi-cyclic peptide and MMAE conjugate BT8009 in patients with advanced malignancies associated with nectin-4 expression. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20163
[5] Clinical Trials Plenary Session. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1
[6] Blueprint Medicines Announces BLU-945 Proof-of-Concept Data Supporting Initiation of Comprehensive Combination Development Strategy in EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved April 8, 2022, from https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-blu-945-proof-concept-data
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