CSCOBC专访|刘强教授：从亡羊补牢到未雨绸缪——三阴性乳腺癌的早期治疗新策略

三阴性乳腺癌（TNBC）通常被认为是最凶险的乳腺癌亚型，目前临床上早期TNBC治疗存在哪些痛点？

对于TNBC，不少患者和医生都是谈之色变，主要是因为TNBC不仅复发率比较高，而且死亡率也比较高。激素受体阳性的乳腺癌有内分泌治疗可供选择，HER2阳性的乳腺癌有抗HER2的靶向治疗可供选择，而TNBC的治疗手段非常的单一，主要为化疗。此外，TNBC化疗原发耐药情况屡见不鲜，也就是说，很多患者术后的化疗其实是无效的。以下两点提示了这一现象的存在：第一，TNBC在手术后两年内快速复发的患者比例明显比其它亚型更高；第二，TNBC患者两年内死亡比例更高，美国的数据显示，TNBC患者两年内的死亡风险是激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的8~11倍。

针对我们中心接受新辅助化疗的近1800例乳腺癌患者所做的回顾性分析显示，TNBC化疗中疾病发生进展和肿瘤缩小比例＜30%的患者比例共计约为23%左右。换言之，20%左右的患者存在化疗耐药的现象，而这些患者就是术后复发的主要群体。TNBC一旦发生转移，患者的中位生存时间（mOS）明显较短。欧洲去年发表的针对两万多例转移性乳腺癌患者的数据显示，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的mOS可达40个月，HER2阳性乳腺癌可达50多个月，而TNBC一旦转移mOS仅有十几个月，预后是最差的。

所以医生和患者对于TNBC往往都比较头痛，因为这个难以预知的较高复发风险，我将TNBC的这一特点形容为悬在患者头上的“达摩克里斯之剑”，很多患者为此吃不香，睡不着，内心也异常焦虑。而在过去一年我接诊的真实世界数据也切实地反映了这一现状，部分患者在化疗结束后几个月到一年多发生转移，部分患者刚结束化疗即发生转移，甚至有的患者化疗过程中就发生转移，这部分患者的治疗情况确实比较棘手。

此外，值得一提的是，对于具体的TNBC患者，其复发风险很难准确预知，这些就是TNBC临床上最大的几个痛点。

针对以上痛点，应采取哪些临床措施以提高TNBC的治愈率？

目前最常用的策略为新辅助化疗。研究数据显示，化疗可以治愈大部分TNBC，但能否治愈的关键在于患者对化疗的敏感性。如之前所述，约20%的患者对化疗不敏感，部分患者甚至原发耐药。如果临床上先进行手术再进行化疗，则会失去观察肿瘤对于治疗具体反应的机会。目前，新辅助化疗后约30%~50%的TNBC患者可实现病理完全缓解（pCR），这部分患者群体的预后通常较好；但若未能实现pCR，预后则相对较差，此时可进行卡培他滨加强治疗。这是CREATE-X研究提示的结果，也是目前临床普遍已接受的方案。

但仅凭新辅助化疗尚显不足，因为CREATE-X研究同时显示，即使术后应用卡培他滨加强治疗，患者的5年无病生存率（DFS）也只是从原来的56%提高到70%，这就意味着仍有约30%的患者发生了复发转移。此外，患者实现pCR并不意味着疾病不会复发转移从而高枕无忧。对于化疗前肿瘤负荷较大如T3或T4分期或淋巴结阳性的患者，即使实现pCR，也仍有超过15%的患者在五年内复发。因此，如何精准定位真正高危的患者，并应用更有效的手段去治疗这类患者，这是目前我们探索的重点。

在2020年，我们发表了一个针对接受新辅助治疗早期乳腺癌患者的研究，研究中应用了一项液体活检全新技术——循环肿瘤DNA（ctDNA）技术。众所周知，肿瘤由DNA突变引起，而此类DNA突变在正常细胞中，通常不表达或仅极微量的表达。因此，在理论上患者术后体内不应再存在此类突变，否则，则提示患者可能有肿瘤残留。ctDNA就是以液体活检的手段，通过高灵敏度和高度特异的方法检测患者体内DNA突变的表达情况，为医生判断患者的复发情况提供精准证据。我们研究的结果显示，ctDNA能够很好地预测早期乳腺癌新辅助化疗的疗效和预后，该文发表于2020年的JCO Precision Oncology，引起国际上的广泛关注，也被美国临床肿瘤学会（ASCO）评选为当年的 “Top Articles in 2020”（最受欢迎文章之一）。

4月8日上午，王洁教授也在CSCO BC会上做了一个关于液体活检的过去现在和未来的演讲，这说明，液体活检的应用越来越广泛，其价值正在逐步得到临床的认可。对于TNBC患者，如果在影像学结果或者实验室结果证实转移后才开始治疗，则通常为时已晚，而ctDNA为医生提供了一定的时间和空间以提前精准识别高复发风险患者，并给予了提前干预的可能性。换言之，通过这一技术，医生可以实现“未雨绸缪”，而非只能“亡羊补牢”。2020年的我们发表的文章是小样本的研究，现在大规模的前瞻性临床研究正在进行中，我们希望通过更多的数据来验证ctDNA的价值。

此外，更有效的治疗手段也是重要的措施之一，在单纯化疗疗效有限的情况下，联合更精准的治疗手段，如联合免疫治疗或联合针对BRCA突变的PARP靶向治疗等方案也是可行性较高的策略。

在乳腺癌精准治疗的大趋势下，ctDNA检测手段有哪些机遇与挑战？

首先，如前所述，约60%~70%的患者可通过化疗治愈，对于此类患者，医生没有必要使用过强的治疗，因为这会对患者带来不必要的副作用等困扰，而ctDNA可以助力医生精准识别真正的高危患者，以此实现“知己知彼，百战百胜”。

其次，ctDNA可为医生提供有效的治疗监测手段和预警系统。对于接受治疗的患者，若治疗无效，ctDNA会持续上升；反之，若治疗有效，ctDNA会下降直至清零。因此在临床上，ctDNA能够提示哪些患者可能高危复发，还可客观真实地体现治疗效果。

最后，在未来，我相信ctDNA能够指导医生针对高危患者进行精准的升级治疗，也应该可以精准地指导降级治疗。比如，对于年老或者化疗耐受较差的患者，若ctDNA提示肿瘤仅侵犯局部，则临床医生就可以尝试仅给予毒性较小或者较短疗程的方案治疗，同时用ctDNA进行密切监测，这样在保证患者身体状况的同时，实现治愈的目的，更好地帮助临床医生和患者。由于三阴乳腺癌转移后的预后很差，我们希望有的放矢，而不是盲人摸象，尽可能把三阴乳腺癌精准地治愈在早期阶段！