领域前沿|罗氏在研DMT疗法延缓神经退行性疾病进展
神经退行性疾病是一类由神经元结构或功能逐渐丧失甚至死亡而引起神经系统功能障碍的疾病。随着人口老龄化的加剧，神经退行性疾病的发病率不断增加，给家庭以及社会带来了严重的负担。常见的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）等。
由于神经系统结构的复杂性，开发有效的治疗药物困难重重，无数患者的疾病进展仍然得不到有效控制，严重影响到他们的日常生活。为了帮助患者延缓疾病进展，改善生活质量，罗氏从AD和PD发病机制入手寻找有效的疾病修正疗法（DMT）。经过多年不懈的努力，目前已经取得了一定进展：Gantenerumab可以显著减少AD患者大脑中的β淀粉样蛋白斑块（Aβ），高剂量可能产生更显著的临床效果，罗氏亦因此进一步展开了GRADUATE-1和GRADUATE-2研究；除此之外，在治疗PD的研究中也发现Prasinezumab有改善早发型患者运动症状以及延缓疾病进展的潜力，相关研究也在持续进行中。
全人源单抗Gantenerumab结合并清除Aβ，缓解AD患者认知功能的下降
AD发病机制复杂，β淀粉样蛋白（Amyloidprotein，Aβ）沉积是AD发病的重要机制，具有神经毒性作用的Aβ在大量沉积后，将引发突触功能障碍，从而导致痴呆。
针对这一机制，罗氏开发了一款靶向Aβ的全人源单克隆抗体Gantenerumab，研究发现，Gantenerumab与Aβ沉积物的高亲和力能有效减少Aβ在小胶质细胞中的沉积（如图1）；此外，在正电子发射断层成像（PET）中也观察到Gantenerumab通过Fcγ受体介导的小胶质细胞吞噬作用，不仅抑制了淀粉样斑块的聚集，还对其产生了一定的清除作用1,2（如图2）。
图1.小胶质细胞（蓝色），Gantenerumab（红色）和Aβ斑块（绿色）的三重染色标记图
图2.经过1年Gantenerumab治疗后，PET显示SUVR减少（淀粉样斑块减少）
注：SUVR-标准化摄取值比
不仅如此，既往的SCarletRoAD研究还发现Gantenerumab减少淀粉样蛋白及降低AD患者疾病快速进展的作用与药物剂量呈正相关作用（如图3），后续相关分析中发现Gantenerumab高剂量治疗的临床效果可能更佳1,2。
图3.Gantenerumab减少淀粉样蛋白及缓解AD患者认知功能快速进展作用同剂量之间的关系
注：通过ADAS-Cog13量表评估AD患者认知功能进展情况
此外，研究发现Gantenerumab治疗后，受试者淀粉样蛋白在持续地降低，通过PET观察到，52%的受试者在2年治疗后淀粉样蛋白低于SUVR，而80%的受试者在3年高剂量治疗后淀粉样蛋白低于阳性阈值1,2（如图4）。
图4.Gantenerumab持续减少淀粉样蛋白作用
从上述研究中总结出，一定的剂量下Gantenerumab产生持续降低淀粉样蛋白作用。为了进一步探索Gantenerumab的疗效及安全性，GRADUATE以既往研究为基础展开实验。紧随其后的PostGraduate还将继续探索Gantenerumab长期使用的安全性及有效性。
其中，GRADUATE-1和GRADUATE-2是两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，经过10年的沉淀和优化，GRADUATE-1和GRADUATE-2已经建立了相当稳定的数据集。这2项研究纳入了来自亚洲、澳大利亚、欧洲、北美和南美洲等31个国家中符合纳排标准的受试者（如表1，表2），以Gantenerumab 1020mg/月的剂量进行皮下给药，持续27个月，评估Gantenerumab治疗早期（前驱期至轻度）AD患者的有效性和安全性。
表1.GRADUATE-1和GRADUATE-2研究中受试者病情相近
表2.GRADUATE-1和GRADUATE-2研究中受试者APOEɛ4及生物标记物筛查情况
入组后随机将受试者分为实验组（给药组）和对照组（安慰剂组）。不论载脂蛋白Eε4状态如何，药物剂量需在9个月内滴定至目标剂量，即1020mg/月。持续给药27个月后，观察主要终点临床痴呆评定表总分较基线水平的变化及次要终点体液和影像生物标志物的变化。
GRADUATE-1和GRADUATE-2研究不仅采用了FCSRT来评估受试者疾病进展的情况，而且还允许受试者在家中接受专业护理人员进行皮下注射。研究结果预计将在2022年第四季度公布。
上述研究：Baseline characteristics of the GRADUATE studies由2022年美国神经病学会（AAN）年会发布。
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此外，为了继续评估Gantenerumab长期使用的安全性及有效性，PostGraduate研究也随之展开。该研究纳入了符合条件的2032名患者（已经完成GRADUATE-1或GRADUATE-2研究）继续接受后续治疗：按照510mg/2周（Q2W）的剂量给予患者皮下注射Gantenerumab，持续2年（注意以120mg、225mg、510mg/4周的给药剂量逐次上调滴定剂量）。给药方案对受试者保密。主要通过观察和记录药物不良事件、体格检查、生命体征、实验室检查、自杀倾向、淀粉样蛋白相关的影像学异常以及注射部位反应来评估药物的安全性及耐受性，其次观察药代动力学、抗药抗体和纵向生物标志物来评估药物的疗效（评估与GRADUATE研究的一致性，包括患者的认知、功能、生活质量和照顾者负担）。详细数据有待后续公布。
上述研究：Post Graduate Open-Label Rollover Study由AAN（2022）发布。
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Prasinezumab靶向PD发病机制缓解患者运动症状，DMT疗法带来疾病治疗新希望
从PD目前的治疗看，针对PD发病机制的疗法仍然是空白，缺乏从根源上有效缓解疾病进展的药物。现有的治疗并不能显著缓解疾病的进展，而且随着患者神经元和突触的死亡，在远期不可避免会出现疗效不佳的情况。
Prasinezumab是靶向α-突触核蛋白（α-syn）的人源化单克隆抗体，而α-syn在PD患者中脑黑质-纹状体区的异常聚集，是造成多巴胺能神经元死亡的主要病理。在预实验中Prasinezumab减少了神经元和突触的损失，对α-syn的聚集表现出抑制作用（如图5）。
图5.Prasinezumab抑制α-syn聚集，保护神经元
为了评估Prasinezumab治疗早期PD患者的有效性及安全性，罗氏开展了PASADENA第1部分的研究，结果显示，与安慰剂相比，Prasinezumab治疗后患者的运动症状得到缓解（如图6），并表现出良好的安全性（如表3）。
图6.Prasinezumab对比安慰剂有缓解PD运动症状的作用
表3.Prasinezumab不良事件统计表
不仅如此，Prasinezumab改善早期PD患者运动症状作用在后续PASADENA第2部分的研究中进一步得到证实。
此研究纳入了早期PD（ePD）患者（筛查诊断发病时间≤2年或HoehnYahr分级I-II期），随机分为2组，一组接受Prasinezumab静脉注射（按照体重计算给药剂量），4周/次，持续104周（早启组）；另一组持续注射安慰剂52周后，再启动Prasinezumab静脉注射，持续52周（延启组）。
研究发现，早启组较延启组MDS-UPDRS第III部分评分降低（见图7）。其中，早启组与延启组在运动迟缓部分评分差距较为显著（见图8）。
图7.早启组对比延启组缓解ePD运动症状
图8.早启组较延启组运动迟缓部分评分差距显著
上述研究：A 104-week delayed-start analysis of PASADENA由AAN（2022）发布。
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PASADENA研究中Prasinezumab表现出延缓ePD患者运动症状进展的潜力，因此后续研究PADOVAIIb将进一步评估Prasinezumab对症治疗ePD患者的有效性和安全性。期待后续研究结果的发布。
小结
AD和PD都是常见的神经退行疾病，患者数量不容小觑，一旦发病，对患者认知功能的损害严重。围绕发病机制展开的一系列研究正如火如荼进行着，其中，罗氏从未停下过探索的脚步，一直着眼于疾病的发病机制，坚持不懈地探索安全有效的DMT治疗药物，希望可以有效缓解疾病进展，改善患者生活质量，甚至帮助患者恢复正常生活。靶向Aβ的全人源单抗Gantenerumab和靶向α-syn的人源化单抗Prasinezumab正是罗氏现阶段给出的答卷。
参考文献：
1.Christopher Lane,etal. Baseline Characteristics of the GRADUATE Studies: Phase III Randomized,Placebo-ControlledStudies Investigating Subcutaneous Gantenerumab in Participants with EarlyAlzheimer's Disease. Presented at AAN 2022, Seattle, WA,USA.（P16.005)
2.Christopher Lane,etal. PostGraduate Open-label Rollover Study: Evaluation of SubcutaneousGantenerumab Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy in Participants withAlzheimer' s Disease. Presented at AAN 2022, Seattle, WA,USA. (P6.002)
3.Gennaro Pagano,etal. A 104-week delayed-start analysis of PASADENA (Phase II study evaluatingthe safety and efficacy of prasinezumab in early Parkinson' disease). Presentedat AAN 2022, Seattle, WA,USA. (S16.008)
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