干货|探秘心血管疾病进展中的潜在隐患——脂蛋白（a）
*仅供医学专业人士参考
脂蛋白(a)（Lp[a]）是一种低密度脂蛋白（LDL）胆固醇样颗粒，其浓度主要是由遗传决定，在不同的人群中有明显差异。
流行病学和观察性研究表明，脂蛋白(a)升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化主动脉瓣狭窄（AS）的风险增加之间，存在潜在的因果关系。虽然没有普遍接受的绝对风险阈值，但全球约有20%-25%人口的脂蛋白(a)水平为50 mg/dL或更高。根据欧洲动脉硬化协会（EAS），尽管传统的风险因素得到了优化，但心血管风险仍会增加。
近期，JAMA Cardiology发表了一篇综述，回顾了脂蛋白(a)的生物学和病理生理学、现有疗法的数据以及正在开发的新疗法。让我们一起来看看吧！
Lp(a)的核心成分类似于LDL，由甘油三酯和胆固醇酯组成，蛋白结构包括一个单拷贝的载脂蛋白B-100（apoB），通过共价和非共价键与一个载脂蛋白(a)（apo[a]）颗粒结合。
Lp(a)结构
Lp(a)通过4种机制促进ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄（AS）：血管炎症、动脉粥样硬化、钙化和血栓形成。
LDL(a)可以促进动脉粥样硬化斑块的形成。Lp(a)是唯一含有apoB的脂蛋白，携带氧化磷脂，当Lp(a)浓度高时，这些磷脂被输送到受伤的血管和主动脉瓣叶，可导致内皮功能障碍、脂质积累、钙化和炎症。Lp(a)环被认为会附着在纤维蛋白上，促进血栓的形成。
因此，Lp(a)可能代表了动脉粥样硬化、AS和血栓形成之间缺少的环节。
来自病理生理学、观察和遗传学研究的有力证据表明，高Lp(a)水平、动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化主动脉瓣狭窄之间可能存在因果关系。更多的证据表明，尽管有传统的危险因素优化，包括降低LDL胆固醇，但脂蛋白(a)水平的升高仍与残留的心血管风险有关。
这些发现导致了脂蛋白(a)假说的提出，即降低Lp(a)会导致心血管风险降低，加强了对降低脂蛋白(a)疗法的寻找。改变生活方式、他汀类药物和依折麦布对降低Lp(a)无效；原蛋白转化酶枯草杆菌酶9型抑制剂（PCSK9抑制剂）对脂蛋白(a)的降低作用不大；烟酸和mipomersen等药物治疗的不良反应和心血管益处不明确；定期进行脂蛋白透析不现实。这些都是对目前可用疗法的主要挑战。
然而，新兴的基于核酸的疗法，如反义寡核苷酸pelacarsen和小干扰RNA olpasiran，由于其强大的降低Lp(a)的作用而备受关注。在未来的试验中，评估达到极低脂蛋白(a)水平的患者的新发糖尿病将非常重要。
Lp(a)与心血管疾病相关的标志性研究
每个Lp(a)颗粒由1摩尔apo(a)和1摩尔apoB组成，无论apo(a)大小如何，测量摩尔浓度可以规避质量测量的异质性。
Lp(a)血浆水平90%由基因决定，与KIV2重复数成反比，并在个人一生中保持稳定。
Lp(a)水平与ASCVD风险有直接的线性关系，而不是在最高浓度时导致风险急剧上升的阈值效应。
建立一个普遍的风险切入点所面临的挑战包括：
测量单位和技术的差异；
不同研究中报告的数值的异质性；
不同种族群体中Lp(a)浓度的明显差异和有合并症的人群（如慢性肾病、肝病和甲状腺功能减退）。
专家组对测量Lp(a)浓度的指征不一致。目前，欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南、加拿大心血管学会指南和印度专家共识指南等均支持普遍的常规测量，以改善心血管风险分类。
2021年欧洲心血管疾病预防指南承认，Lp(a)的重新分类潜力仍然有限，需要进一步研究。指南和专家声明都鼓励对有过早ASCVD家族史的人进行Lp(a)测量。虽然对Lp(a)升高的人进行级联筛查没有得到广泛支持，但从有高Lp(a)和家族性高胆固醇血症病史的患者中进行系统筛查，可能对识别Lp(a)升高的亲属有效。
FOURIER试验和ODYSSEY OUTCOMES试验这两项研究表明，降低Lp(a)是减少MACE的一个独立因素，主要受益于基线水平较高和/或Lp(a)大幅降低的患者。虽然PCSK9i使Lp(a)从基线降低了约15%至25%，但很难量化归因于Lp(a)降低的心血管事件的减少，因为这些药物也使LDL-C降低了50%至60%。
ODYSSEY OUTCOMES试验的事后分析显示，只有当Lp(a)水平高于中位数（13.7 mg/dL）时，LDL-C低于70 mg/dL的患者与alirocumab相关的MACE风险才会降低30%。
这些结果表明，Lp(a)降低可能有助于增加心血管获益，或者高Lp(a)识别出更容易受PCSK9i稳定斑块特性影响的患者。总的来说，这些药物的耐受性良好，可能很少引起轻微的局部注射部位反应，而不会促进药物停用过多。
正在进行的Lp(a)临床研究
Lp(a)升高的新型治疗方法以LPA基因的信使RNA（mRNA）产物为靶点，包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）药物。ASOs是单链核酸序列，可促进RNase H介导的mRNA破坏。siRNA是双链分子，通过RNA诱导沉默复合物导致靶mRNA破坏。
对Lp(a)的生理学、代谢和致病性有更全面的了解是可取的，因为正在开发降低Lp(a)的疗法，并可能在不久的将来用于临床。商业化Lp(a)免疫测定的广泛标准化将有助于解释未来研究的结果并建立治疗阈值。
评估降低Lp(a)对ASCVD和AS临床益处的临床试验正在进行中，其中siRNA和ASO疗法处于领先地位。
流行病学和遗传学研究表明，脂蛋白(a)水平升高、动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄之间有潜在的因果关系。
新兴的基于核酸的治疗方法具有强大的降低脂蛋白(a)的作用，且较为安全。3期试验将确定它们是否能改善心血管疾病结局。
来源：
Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review.JAMA Cardiol.2022 May 18. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0987.
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