2022-06-11 10:54

ASCO重磅发布||嵇庆海教授团队携Abstract6084为局晚期DTC患者带来更多治疗选择

一年一度的肿瘤学盛宴——美国临床肿瘤学会（ASCO）2022年度大会于6月3-7日召开。作为近年来迅速崛起的科研强国，多项中国学者的研究入选，国际舞台上持续闪耀着“中国智慧”。其中，来自复旦大学附属肿瘤医院嵇庆海教授团队的Abstract 6084[1]，是本次ASCO唯一一项“靶免联合”新辅助治疗局晚期甲状腺癌的研究，以新颖的角度、令人满意的研究结果以及对当前治疗格局的革新等优势荣耀入选壁报展示环节。该研究采用索凡替尼联合特瑞普利单抗作为新辅助治疗方案为不可手术的/预估手术R0切除困难的局晚期分化型甲状腺癌（DTC）患者带来了新的治疗选择，以及更优的生存前景。

早在2020年，嵇庆海教授团队就已在国际甲状腺领域权威期刊《Thyroid》发文^[2]，文中提到索凡替尼单药在局晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）、放射性碘难治性DTC或无法手术且未进行过放射性碘治疗的局晚期复发DTC患者中展现了有前景的疗效，并具有可耐受、可管理的安全性。那么此次基于靶免联合的、聚焦不可手术/预估R0切除困难的局晚期DTC群体的探索是出于哪些考虑？又将对临床治疗格局带来哪些影响？

为此，《中国医学论坛报》特邀嵇庆海教授及其团队的陈嘉莹教授接受专访，层层揭开Abstract 6084的神秘面纱。

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此次Abstract 6084入选，对当前局晚期DTC治疗格局的革新具有重要意义。作为主要研究者，请您和我们简要介绍一下该研究的背景以及设计思路。

嵇庆海教授：甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤之一，大部分甲状腺癌患者预后良好，经手术和碘131、辅助内分泌治疗等一系列手段，可以获得长期生存，10年生存率可以达到90%。但对于部分初诊时已属局部晚期的甲状腺癌患者，可能已经丧失手术机会或无法达到R0切除，这一类患者的预后十分不理想，5年生存率不足40%，甚至更差，是目前临床治疗的重点，也是难点。

新辅助治疗已经成为实体肿瘤治疗的重要策略，在多个癌种中证实能够有效缩小肿瘤体积，从而达到保留器官及R0切除的目的。但在甲状腺癌中，尽管有零星的小规模临床研究和病例报道在尝试新辅助治疗，目前尚缺乏大规模的前瞻研究证实新辅助治疗的疗效。

索凡替尼是兼具抗血管生成和免疫调节的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），我们前期研究曾经探索索凡替尼单药在碘难治性或转移性甲状腺癌患者中的有效性，在56例疗效可评估的晚期甲状腺癌患者中，总体客观缓解率（ORR）为23.2％，尤其是在不可手术且未经碘131治疗的局部晚期DTC患者中获得了33.3%的ORR，提示索凡替尼可能将初始无法手术的局部晚期DTC患者的肿瘤负荷降低到可切除的水平^[2]。基于这项研究结果，我们期望能够将靶向治疗提前，令无法接受手术或预计R0切除困难的患者先接受新辅助治疗，在有效降期后再为患者开展手术治疗，以达到提高R0切除率和保留器官的目的。为此，我们开展了索凡替尼联合特瑞普利单抗用于局部晚期DTC患者新辅助治疗的临床研究。

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此次Abstract 6084入选，结果令人欣喜，请您和我们简要介绍一下该研究的研究方法与主要研究结果。

陈嘉莹教授：在这项单臂、Ⅱ期研究中，符合入组标准的患者接受了250 mg 索凡替尼（PO，qd，每3 周一个周期）和240 mg 特瑞普利单抗（IV，q3w，每3 周一个周期），直至可以手术、疾病进展、主动撤回知情、毒性不可耐受或研究者认为须退出研究。主要终点为基于RECIST 1.1标准评估的ORR。次要终点为R0/1切除率、疾病控制率 (DCR)、至缓解时间 (TTR)、不良事件（AE）等。

图1 研究方法

本研究入组了10例局部晚期DTC患者，9例患者接受了≥4个周期的治疗。最终根据RECIST1.1标准判定，部分缓解（PR）5例，疾病稳定（SD）4例，ORR为55.6%，DCR达到100%。2例患者尚未完成全部的疗程，预计ORR还能有所提高。7例患者接受手术，均达到R0切除（77.8%）。

表1 疗效评估结果

安全性是评判新辅助治疗的重要因素，因为患者后期需接受手术治疗，若由于新辅助治疗的不良反应而影响手术顺利开展，无疑为患者带来十分严重的伤害。在本研究中，索凡替尼联合特瑞普利单抗的安全性表现良好，与既往研究结果保持一致，大部分不良事件为1~2级，一例患者报告3级高血压及总胆红素升高，总体而言安全性可控。关于总胆红素升高的不良事件，我们分析认为可能源于两个药物（靶向药物和PD-1抑制剂）的双重作用，患者在接受激素治疗后得到缓解，并最终成功开展手术。

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据了解，此次研究入组标准非常严格，但依然拿到了上述优异的成绩单，未来在精准遴选获益人群和用药时机方面您有哪些可以分享的思路？

陈嘉莹教授：由于新辅助治疗在甲状腺癌领域尚属于较新的概念，因此在开展临床研究时，我们参考了其他新辅助治疗较为成熟的癌种，例如乳腺癌、结直肠癌等。接受新辅助治疗的患者必须符合严格的入组标准，不能将药物治疗作为“万金油”，随意对患者进行尝试，这违背医学伦理的精神。时刻牢记，所有的临床工作都是为患者服务的，给患者带来获益是我们临床诊疗中的首要原则。

本研究有着严格的入组标准，所有病例都需要通过多学科团队的讨论，至少符合以下任意1项：①不可手术的局部晚期甲状腺癌；②预估手术困难，无法R0/1切除；③AJCC定义的T4甲状腺癌，即任何大小的肿瘤浸润超出甲状腺包膜至皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经，肿瘤侵犯椎前筋膜或包绕颈动脉或纵隔血管。

本研究入组10例患者中2例男性，8例女性。由于ECOG PS评分2分的患者耐受性较差，手术也会存在一定难度，因此该研究入组患者均为0~1分。在分级方面，尽管患者都属于局部晚期患者，但由于AJCC分期中55岁以下患者均为Ⅰ~Ⅱ期，因此可能并不具有代表性。在既往治疗方面，3例患者为初次治疗，7例患者既往接受过手术治疗或碘131治疗，值得一提的是，部分患者已经经历多次手术治疗，为后续的手术带来一定难度。

表2 患者基线情况

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创新是提高疾病诊疗水平的必经之路。此次尝试索凡替尼联合特瑞普利单抗这一组合是出于哪些考虑？这与索凡替尼的抗肿瘤机制方面有哪些相关性？

嵇庆海教授：本研究选择了索凡替尼联合特瑞普利单抗的治疗方案。索凡替尼拥有独特的抗血管生成和促进免疫应答的双重作用机制，联合PD-1抑制剂有望发挥“1+1＞2”的效果。在其他肿瘤领域，抗血管生成治疗+PD-1抑制剂的组合已经取得突破性的进展，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究也已经取得了令人满意的成果^[3]。

甲状腺癌新辅助治疗目前仍处于探索阶段，为了改善局部晚期甲状腺癌患者的生存，探索高效安全的新辅助治疗方案具有重要的意义。该研究结果证实了索凡替尼联合特瑞普利单抗这一方案的可行性，未来需要开展更大规模的临床研究，积累更多循证医学证据，从而为局部晚期甲状腺癌治疗模式的优化提供新的依据。

参考文献：

[1] Jiaying Chen, Qinghai Ji, Yu Wang, et al. The efficacy and safety of anti–PD-1 antibody toripalimab combined with surufatinib in neoadjuvant treatment of locally advanced thyroid cancer: A phase II study. ASCO Annual Meeting 2022; J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6084).

[2] Chen J, Ji Q, Bai C, et al. Surufatinib in Chinese Patients with Locally Advanced or Metastatic Differentiated Thyroid Cancer and Medullary Thyroid Cancer: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1245-1253.

[3] Cao Y, Lu M, Sun Y, et al. Surufatinib plus toripalimab in patients with advanced solid tumors: a single-arm, open-label, phase 1 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Feb 15. doi: 10.1007/s00432-021-03898-8.

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整理自中国医学论坛报今日肿瘤

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