张红教授团队：3项研究成果展示，探讨妊娠糖尿病、糖尿病视网膜病变及神经病变相关机制|ADA中国之声
编者按：在以线上线下结合举办的第82届美国糖尿病协会科学年会（ADA2022）上，南京医科大学附属淮安第一医院张红教授团队有3篇壁报展示，涉及妊娠糖尿病（GDM）与CTRP9关系、Elabela与糖尿病视网膜病变（DR）关系的探讨以及抑制HMGB1对高糖培养雪旺细胞损伤的保护作用等方面。本刊特邀张红教授对这些研究结果进行介绍，并予以精彩点评。
刘瑜婷1 石敏1 王子葳1 郑茜尹1 张红1*
1南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科；*通讯作者
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目的
本研究旨在评估血清C1q/TNF相关蛋白9（CTRP9）与GDM之间的关系。
方法
纳入2019~2020年南京医科大学附属淮安第一医院门诊就诊的35例GDM患者和37例正常孕妇。收集受试者一般临床资料，检测生化指标。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清CTRP9水平。运用Luminex-xMAP技术测定空腹胰岛素（FINS）、白细胞介素-6（IL-6）、Leptin、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β水平。
结果
GDM组血清CTRP9水平明显高于对照组。Pearson相关性分析显示，血清CTRP9与空腹血糖（FPG，r=0.559，P0.001）、餐后1h血糖（1h-PG，r=0.539，P0.001）、2h-PG（r=0.378，P=0.001）、FINS（r=0.253，P=0.032）、稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR，r=0.382，P=0.001）、IL-6（r=0.283，P=0.016）和TNF-α（r=0.266，P=0.024）呈正相关。二元Logistic回归分析显示，HOMA-IR和CTRP9是GDM的独立危险因素。CTRP9和HOMA-IR联合诊断GDM的敏感度、特异性和ROC曲线下面积高于单独诊断效果。
结论
血清CTRP9升高是GDM的独立危险因素。血清CTRP9和HOMA-IR联合诊断GDM的价值优于CTRP9、HOMA-IR单一指标。
专家点评
南京医科大学附属淮安第一医院
GDM是妊娠期常见的合并症之一，以血糖代谢紊乱为特征，主要表现为慢性胰岛素抵抗。近年来研究发现，脂肪因子在维持系统能量平衡方面起着至关重要的作用。有研究指出，新型脂肪因子CTRP9参与糖脂代谢的调控，并且与胰岛素抵抗有关。目前关于CTRP9在GDM中的作用研究较少。本研究发现，GDM患者中存在血清CTRP9高表达，并且血清CTRP9水平与HOMA-IR呈正相关，是GDM的独立危险因素。血清CTRP9和HOMA-IR联合诊断GDM的价值优于CTRP9、HOMA-IR单一指标。该研究提示，CTRP9可能参与胰岛素抵抗，有望成为GDM早期诊断的有效临床指标。
谷文莎1 石敏1 陈燕娜1 王婷2 陈娟1 郑茜尹1 张红1*
1南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科；2南京医科大学附属淮安第一医院眼科；*通讯作者
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目的
分析血清Elabela（ELA）水平与2型糖尿病视网膜病变（DR）的关系。
方法
纳入2018年12月至2020年9月在我院内分泌科住院治疗的81例2型糖尿病患者，根据视网膜病变的分期进行分组：1组：无糖尿病视网膜病变期；2组：糖尿病视网膜病变渗出期；3组：糖尿病视网膜病变增殖期。每组各27例。收集所有纳入者的基本信息，检测生化代谢指标，采用ELISA法检测血清ELA水平，进行数据统计分析。
结果
1组患者的糖尿病病程明显短于2组和3组（均P0.05），3组的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、估算肾小球滤过率（eGFR）和血清肌酐（Cre）与1组和2组相比均有明显差异（P0.05），随着视网膜病变的加重，ELA水平逐渐降低，且三组间差异均有统计学意义（P0.05）。Pearson相关性分析显示，血清ELA水平与糖尿病病程、DR、SBP、Cre呈负相关（P0.05），与eGFR呈正相关（P0.05）。多因素逐步多元线性回归分析显示，与ELA最相关的变量是年龄、体重指数（BMI）和DR（P分别为0.005、0.000、0.001）。根据ROC曲线分析，ELA诊断DR的敏感度为59.3%，特异性为83.3%，曲线下面积为0.753（95%CI：0.638~0.869，P=0.000）。
结论
随着视网膜病的逐渐加重，血清ELA水平逐渐降低，ELA可能参与2型糖尿病患者视网膜病变的发生发展，ELA可能是DR的潜在临床预测指标和治疗靶点。
专家点评
南京医科大学附属淮安第一医院
DR是最常见的糖尿病微血管并发症之一，患病率逐年增加，虽然通过控制血糖/血压、应用激光光凝、抗血管内皮生长因子等治疗可在一定程度上延缓DR进展，但仍有相当部分患者的病情进展迅速，因此需要寻找新的机制或药物作用靶点。ELA作为2013年国际首次发现的小分子多肽，在体内分布广泛，有研究表明ELA可诱导血管形成。DR的主要病理改变即新生血管的形成。本研究通过入选DR不同分期的患者，检测患者血清ELA水平，通过Pearson相关性和多因素逐步多元线性回归等分析，发现随着DR逐渐加重，血清ELA水平逐渐降低。该研究提示，ELA可能参与2型糖尿病患者视网膜病变的发生发展，ELA可能是DR的潜在临床预测指标和治疗靶点，在DR防治方面具有一定的临床价值。
石敏1 宋婧1 郑茜尹1 陈燕娜1 谷文莎1 张红1*
1南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科；*通讯作者
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目的
观察抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）对高糖诱导雪旺细胞损伤的保护作用及相关机制。
方法
将体外培养的大鼠雪旺细胞（RSC96）分为5组：正常糖对照组（NG，5.6 mmol/L）、高糖组（HG，25.0 mmol/L）、HG+甘草酸（GA，1 μM）、HG+GA（10 μM）、HG+GA（100 μM），分别培养24h、48h。Western bolt法检测雪旺细胞HMGB1合成及ELISA法检测HMGB1分泌情况。为进一步明确HMGB1在高糖雪旺细胞损伤中的作用，应用小干扰RNA技术（siRNA）敲除HMGB1。CCK8法观察RSC96细胞活力变化。Western blot法和ELISA法测定雪旺细胞炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和ICAM-1的水平。qRT-PCR法检测神经生长因子（NGF）和neuritin-1的mRNA表达。Western blot法检测细胞糖基化终产物受体（RAGE）、cleaved caspase-3神经元特异性烯醇化酶（NSE）、p38MAPK、ERK、JNK及NF-κBp65表达水平。
结果
与NG组相比，HG组细胞HMGB1表达明显增多，GA处理可以抑制HMGB1的表达和分泌，且10 μM的GA干预24小时效果显著，差异具有统计学意义（P0.05）。CCK8法检测结果表明，GA与HMGB1基因敲除可改善高糖对雪旺细胞活力的抑制。与NG组相比，HG组炎症相关因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和ICAM-1）合成和释放明显升高，NGF和neuritin-1的mRNA表达降低，cleaved caspase-3蛋白以及NSE表达均明显升高（P0.05）。与高糖组相比，HG+GA组及siHMGB1组炎症相关因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和MCP-1）表达明显减少，NGF和neuritin-1的mRNA表达升高，cleaved caspase-3蛋白以及NSE表达均明显降低（P0.05）。进一步发现，GA干预或siRNA干扰HMGB1可抑制高糖培养雪旺细胞RAGE、p38MAPK及核内NF-κBp65表达，而对ERK及JNK磷酸化水平无明显影响。
结论
高糖培养雪旺细胞HMGB1表达增加，雪旺细胞活力下降。
GA和siHMGB1可以抑制高糖雪旺细胞HMGB1表达，细胞活力明显改善。
GA具有抗炎作用，可改善雪旺细胞神经营养蛋白水平，降低cleaved caspase-3表达，可能与RAGE/p38MAPK/NF-κBp65通路抑制有关。
敲除HMGB1可通过拮抗炎症反应诱导的神经营养蛋白表达，使cleaved caspase-3表达下降，从而改善雪旺细的生存及DPN。
HMGB1介导了高糖培养雪旺细胞损伤，抑制HMGB1可保护雪旺细胞免受高糖诱导的细胞毒性。
专家点评
南京医科大学附属淮安第一医院
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病足、溃疡、截肢发生的主要原因，但其发病机制复杂，迄今尚未阐明。天然免疫介导的慢性、低水平炎症在DPN发生发展中具有重要作用。HMGB1是重要的晚期炎症介质，介导炎症级联放大作用，这种特性使其成为多种疾病治疗的新靶点。本研发现，甘草酸（GA）可抑制高糖培养雪旺细胞HMGB1的表达和分泌，GA具有抗炎作用，可改善雪旺细胞神经营养蛋白水平，降低cleaved caspase-3表达，且与RAGE/ p38MAPK/ NF-κBp65通路抑制有关。敲除HMGB1可通过拮抗炎症反应，改善雪旺细胞的生存。该研究提示，HMGB1介导了高糖培养雪旺细胞损伤，而抑制HMGB1可对高糖培养雪旺细胞起保护作用，这为筛选新的DPN治疗药物提供了理论依据。
张红
南京医科大学附属淮安第一医院（淮安市第一人民医院）医务处处长、内分泌科副主任，主任医师、教授、医学博士，美国马里兰大学医学院内分泌糖尿病中心博士后，硕士研究生导师，南京医科大学博士后合作导师，南京医科大学优秀中青年学科带头人。
中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组委员，江苏省医学会医学教育学分会委员，江苏省医学会糖尿病学分会首届青年委员，淮安市医师协会内分泌学分会副主任委员，淮安市医学会糖尿病学会副主任委员江苏省第4期、第5期“333高层次人才”培养对象，江苏省“六大高峰人才”培养对象。
Diabetes Care杂志中文版编委，Sci Reps等杂志审稿人。团队主持国家自然科学基金4项、省级以上科研项目10项，获省新技术引进二等奖1项。5年来主持国家基金等省级以上课题9项，直接科研经费300余万元。多次参加美国糖尿病协会年会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）年会、CODHy及国际华夏内分泌大会交流和发言，在Diabetes、Gene等发表SCI文章及中华系列20余篇，单篇他引率最高155次。
石敏
南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科副主任，副主任医师、医学博士。
江苏省研究型医院学会肥胖与代谢性疾病专委会委员，淮安市医学会糖尿病学分会委员，江苏省第六期“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象。
主持国家自然科学基金青年项目1项、南京医科大学基金面上项目1项和院创新青年人才。获淮安市医学新技术引进奖一等奖2项，获得江苏省第八次糖尿病学学术会议英文比赛三等奖。发表相关论著10篇，其中SCI收录5篇，核心期刊5篇。多次参加美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）年会等国际国内学术会议，并有口头发言及壁报展出。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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