2022-06-13 02:59

李延兵教授团队：3项新诊断T2DM患者短期胰岛素强化治疗研究，关注不同体型患者获益、脂联素变化及自主神经病变|ADA2022

编者按：新诊断2型糖尿病（T2DM）患者当HbA_1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状时可采用短期胰岛素强化治疗（SIIT）。在新诊断T2DM患者SIIT过程中，为了取得更好治疗效果，研究者们开展了大量研究。在今年ADA年会上，中山大学附属第一医院李延兵教授团队就展示了3项最新研究成果。本刊特对此进行介绍，并邀请李延兵教授予以精彩点评。

徐长柳李延兵刘烈华

中山大学附属第一医院内分泌科

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目的

探讨新诊断T2DM患者SIIT过程中肌力和身体成分的变化及其与治疗效果的关系。

研究设计与方法

研究纳入71例新诊断T2DM患者，均入院进行SIIT，使血糖达标（餐前血糖4.4~5.6 mmol/L，餐后2小时血糖4.4~7.6 mmol/L）至少1周。在治疗前后分别测量身体围度（包括颈围、中上臂围、腰围、臀围、大腿围和小腿围）、肌力（握力、5次坐立试验时间和30秒坐立试验重复次数）和身体成分（脂肪量、肌肉量）。并使用葡萄糖稳态模型及标准餐试验评估胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能。

结果

强化治疗后，患者下肢肌肉力量明显增强，5次坐立试验的平均时间由7.18±1.50秒缩短至6.12±1.17秒（P0.001），30秒坐立试验的平均个数由24.29±5.45个增加到27.85±5.74个（P0.001）。治疗后，中上臂围、腰围、臀围均明显减小，而脂肪量、肌肉量无显著改变。治疗后胰岛功能指标（HOMA-β、ΔI_30min/ΔG_30min）较治疗前显著升高，HOMA-IR显著降低。相关性分析显示，基线腰围与治疗前后HOMA-IR（r=-0.315，P=0.008）和ΔI_30min/ΔG_30min（r=0.31，P=0.01）的变化值密切相关。另外，基线脂肪量与胰岛素敏感性改善[ΔHOMA-IR（r=-0.546，P=0.001）]及β细胞功能恢复[Δ（ΔI_30min/ΔG_30min）（r=0.539，P=0.001）]同样显著相关。肌肉量及肌力则与强化治疗前后胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的恢复无明显相关性。

结论

SIIT能促进糖尿病患者下肢肌肉力量的恢复。新诊断T2DM患者强化治疗后β细胞功能和胰岛素敏感性的改善与机体基线身体成分有关，但与肌力无关。

专家点评

中山大学附属第一医院

早期强化血糖控制对于T2DM患者疾病逆转具有重要意义，SIIT因其确切的逆转效果已被广泛应用于糖尿病逆转治疗中，其主要机制在于消除高血糖毒性、减少内源性胰岛素分泌需求、减轻胰岛β细胞的代谢负荷，实现β细胞糖敏感性的恢复，从而发挥其促进β细胞修复的作用。而肌肉、脂肪等组织一方面作为胰岛素靶器官参与血糖调控，另一方面其数量及功能状态同样也影响胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性。

因此，本研究通过身体围度、身体成分及肌肉力量等反映脂肪肌肉分布及肌肉收缩功能等指标，探讨了其与新诊断T2DM患者SIIT期间胰岛β细胞功能恢复及胰岛素敏感性改善程度的关系。通过本研究我们发现，随着基线患者腰围及脂肪量的升高，其治疗后胰岛β细胞功能恢复及胰岛素敏感性改善更为显著。这提示我们，治疗前体型更为肥胖的患者往往强化治疗后获益更大。这一发现与本单位既往研究证实在强化治疗后获得长期糖尿病缓解的患者基线BMI更高相一致。其可能机制在于肥胖糖尿病患者因其基线更加显著的胰岛素抵抗而导致代偿性胰岛β细胞分泌功能增强，因而在SIIT期间胰岛素敏感性及β细胞功能的改善程度相对基线β细胞分泌功能较差的消瘦糖尿病患者更为显著。因此，在临床实践中，我们需要更加关注糖尿病患者体型特点及脂肪堆积程度的评估。

刘烈华柯伟健陈洁李延兵

中山大学附属第一医院内分泌科

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目的

SIIT可诱导糖尿病逆转，胰岛素敏感性改善是其中重要的机制。脂联素由脂肪组织分泌，在葡萄糖代谢和胰岛素敏感性调节方面发挥了重要作用。本研究旨在评估新诊断T2DM患者接受SIIT期间脂联素水平的变化及其与临床指标之间的关系。

材料与方法

纳入42例新诊断T2DM患者，均入院实施胰岛素泵强化治疗以使血糖正常化（空腹血糖4.4~6.0 mmol/L，餐后2小时血糖4.4~8.0 mmol/L）并维持2周。治疗前后检测患者的血糖状态、血脂、脂联素和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平。采用葡萄糖稳态模型和静脉葡萄糖耐量试验评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。

结果

强化治疗后，患者空腹血糖（11.8±2.9 mmol/L vs. 6.8±1.3 mmol/L，P0.001）和餐后2小时血糖（18.4±6.4 mmol/L vs. 9.7±2.4 mmol/L，P0.001）水平显著下降，脂联素水平从2.9±1.2 mg/L显著升高到3.4±1.1 mg/L（P0.001），血甘油三酯（2.0±1.2 mmol/L vs. 1.2±0.5 mmol/L，P0.001）、LDL-C（3.6±1.0 mmol/L vs. 3.3±0.7 mmol/L，P=0.04）水平均显著下降。治疗后胰岛功能指标（AIR、HOMA-β）均较治疗前显著升高，HOMA-IR显著降低。相关性分析显示，治疗后脂联素水平与基线甘油三酯（r=-0.33，P=0.04）、治疗后HDL-C（r=0.34，P=0.03）、治疗后LDL-C（r=-0.31，P=0.05）以及治疗后hsCRP（r=-0.33，P=0.05）水平显著相关；治疗前后脂联素水平的变化（△脂联素）与△甘油三酯水平显著相关（r=0.38，P=0.03）。脂联素与强化治疗前后胰岛β细胞功能指标、HOMA-IR均无显著相关，强化治疗后获得缓解者（定义为停用胰岛素后空腹血糖7.0 mmol/L，餐后2小时血糖10.0 mmol/L）与非缓解者在治疗前后的脂联素水平均无显著差异（基线：3.0±1.5 mg/L vs. 2.9±1.0 mg/L；治疗后：3.4±1.0 mg/L vs. 3.3±0.9 mg/L；P均0.05）。

结论

SIIT可显著升高新诊断T2DM患者脂联素水平，患者脂联素水平与强化治疗后脂质代谢和炎症水平改善有关。

专家点评

中山大学附属第一医院

脂联素是由脂肪组织分泌的多肽或蛋白质类产物，并在葡萄糖、脂肪代谢、胰岛素敏感性调节、抗炎及抗动脉粥样硬化中具有重要作用。而在肥胖及糖尿病患者中，脂联素水平明显下降，且脂联素水平可作为糖尿病发生的独立预测因子。

本研究探讨了SIIT对新诊断T2DM患者脂联素的影响，发现强化治疗可以显著升高糖尿病患者的脂联素水平，并且治疗后脂联素水平与基线血清甘油三酯、治疗后LDL-C及治疗后hsCRP呈显著负相关。这些结果与既往脂联素在人体和动物水平进行的研究相符，即脂联素可通过促进脂肪酸氧化及抑制脂质合成发挥调节脂质代谢作用，较高的脂联素水平与全身低度炎症的改善有关。在人群队列研究中，脂联素往往与糖尿病发生风险相关，但本研究中尚未发现其与短期血糖结局存在相关性。其与长期胰岛素敏感性改善和长期血糖缓解是否存在相关性，值得进一步研究和探索。

金洁雯李延兵

中山大学附属第一医院内分泌科

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目的

探讨T2DM患者SIIT对自主神经病变的影响。

方法

本研究纳入63例住院T2DM患者（HbA_1c9%）并进行为期2周的SIIT。使用SUDOSCAN评估自主神经功能，手足电化学皮肤电导评分≤60提示存在自主神经病变。SIIT前后分别检测空腹血糖、HbA_1c、空腹C肽并进行SUDOSCAN检查。使用HOMA-β评估胰岛β细胞功能。

结果

本研究纳入63例T2DM患者，平均糖尿病病程3.5年，平均HbA_1c 10.5%，27例（42.9%）患者入院时即存在自主神经病变。经过为期2周的SIIT，自主神经病变比例由42.9%下降至31.7%（P=0.020）。与此同时，患者的HbA_1c水平也显著下降（10.0%±1.9% vs. 8.1%±1.0%，P0.001），胰岛β细胞功能得到显著提高[22.0（IQR：12.1~37.0）vs. 56.9（IQR：42.4~81.8），P0.001]。进一步行相关性分析提示，足部电化学皮肤电导评分与SIIT后胰岛β细胞功能呈正相关关系（r=0.445，P=0.015）。

结论

SIIT可改善T2DM患者自主神经病变，周围神经功能的改善与胰岛β细胞功能改善相关。

专家点评

中山大学附属第一医院

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症，是糖尿病足、骨折以及非创伤性截肢的重要危险因素。但由于DPN早期往往无特异性症状，且半数以上患者早期无症状，待出现症状往往已是疾病晚期，严重影响患者生活质量及生命。因此，如何早期诊断并进行治疗是DPN研究的重点及难点。

本研究团队既往系列研究发现，SIIT可显著改善胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗，并已被广泛应用于糖尿病逆转治疗中。但SIIT能否改善DPN尚不明确。本研究使用SUDOSCAN这一定量、客观且便捷的仪器检测自主神经功能。研究结果发现，在平均病程为3.5年的T2DM患者中，42.9%患者已存在自主神经病变，经2周SIIT后自主神经病变比例下降至31.7%。进一步相关性分析发现，SIIT对周围神经功能的改善作用与胰岛β细胞功能改善有关。本研究进一步拓展了SIIT对T2DM慢性并发症的作用，提示SIIT可部分逆转周围自主神经损伤，为治疗/逆转DPN提供了新思路。但SIIT对感觉运动神经病变发生、进展及结局的影响仍需进一步探索。