为什么说绝大部分精神药物仅仅是「对症治疗」？|专家视角
医脉通导读
精神药物可以有效改善短期症状，并不能视同于可以改善长期病程，即具有疾病修正效应。
鉴于大部分精神药物仅仅是可以改善症状的对症治疗，此类药物通常应以较低的剂量短期使用，而非长期使用，与其他疾病领域的对症治疗类似。
与其他精神药物不同，锂盐及某些心境稳定剂（拉莫三嗪、丙戊酸盐、卡马西平）拥有疾病修正效应，临床中应得到更多的应用。
现代药物可以分为两大类，即对症（symptomatic）治疗和疾病修正（disease-modifying）治疗。几乎所有精神科药物都属于前一类，如同各种各样的阿司匹林，没有化疗药物、抗生素、降脂药、降压药或多发性硬化药物那样的改善疾病病程本身的效应。
生物学上，降脂药及降压药是心血管疾病的疾病修正治疗，因为这些药物可以影响那些导致心肌梗死（冠脉增厚及狭窄）的重要生物学进程。需要指出的是，降脂药及降压药几乎完全是非对症的：它们并不能直观地改善心血管疾病的任何症状，治疗获益常常不能被患者本人主观感知，但却可以改变病程。
精神药物则恰恰相反。现有抗精神病药主要为多巴胺受体阻滞剂，抗抑郁药主要为单胺能激动剂。然而近年来的研究显示，多巴胺过度活跃并不是精神分裂症发病机制的一部分，单胺耗竭也不是抑郁症发病机制的一部分；精神药物可以改善急性期症状，但并不能影响疾病本身的病程。
临床上，大部分疾病的治疗获益为改善病程及降低死亡率，如心血管领域，患者的心肌梗死更少；肿瘤领域，患者能活得更长。死亡率是病程改变的最终裁决者。
然而，以精神分裂症为例，长期病程主要涉及复发及慢性恶化，而抗精神病药长期治疗并不能逆转精神分裂症本身慢性及进展性的病程。2017年发表的一项专家共识对现有文献进行了回顾，并得出结论：抗精神病药不会恶化精神分裂症病程，但也未发现此类药物可改善病程。此外，除氯氮平外，其他抗精神病药均未能展现出降低精神分裂症死亡率及自杀风险的效应。
长期以来，很多研究者都指出了抗抑郁药治疗抑郁症效应量有限的问题，但他们并没有对这种效应的性质进行关键的区分，而这也导致了错误的观点。例如，一项高引meta分析（PMID: 22297588）指出，精神药物的治疗效应量总体上与非精神药物类似。
然而，这项研究的核心缺陷在于它完全没有区分对症治疗效应及疾病修正治疗效应。抗抑郁药的疗效反映在抑郁症状的减轻或症状评定量表得分的下降，但降压药的疗效则反映在预防未来的卒中、心脏事件、死亡的发生，而不是改善症状，因为高血压患者通常没有或几乎没有症状。其他非精神药物同理。换言之，本项meta分析将苹果和橙子进行了比较，这是不合理的。
今天的精神药物研发中，氯胺酮类药物及迷幻药快速改善了抑郁症状，且疗效可持续数周甚至数月。然而，现有结果仍然仅支持短期疗效获益，而非长期的疾病修正效应；自杀倾向并没有显著减轻，而仅仅是略有减轻。除非这些药物能够在更长的时间内预防抑郁发作及降低自杀成功率和死亡率，我们方可认为其具有疾病修正治疗效应。
本文作者认为，精神科的「疾病修正」同时需要临床及生物学证据。临床证据的标志是长期病程的改善，包括预防疾病发作（如，躁狂-抑郁类疾病的心境发作）或慢性疾病特征的改善（如，慢性幻觉妄想及功能衰退）。此外，死亡率也是长期病程的一个指标，在精神科主要是自杀死亡率。如果一种精神药物无法改善患者的长期病程，则不应称其具有疾病修正治疗效应。
生物学上，精神药物应能真正影响精神疾病的病理生理进程。躁狂-抑郁类疾病的基本病理生理学中，复发的生物学涉及第二信使及昼夜节律；目前已知锂盐可以直接作用于上述机制，但常规抗抑郁药则不影响这些机制。精神分裂症的基本病理生理学则涉及额叶皮质结构的神经发育紊乱，目前认为与谷氨酸能系统有关，后者尤其可以导致神经毒性及一系列临床特征，而目前的多巴胺受体阻滞剂并不影响这些机制。
经常有人说，抗抑郁药或抗精神病药具有所谓的「神经保护效应」。然而，单纯的神经保护作用并不等于或不能充分证明疾病修正治疗效应的存在。一方面，需要临床证据；另一方面，需要在多个研究中重复证明且结果一致，且不能从其他物种直接外推至人类，也不能只看脑源性神经营养因子（BDNF）这一个指标。BDNF是治疗结果的非特异性标志物，与治疗反应相关，而不是神经保护效应的独立标志物。
综合考虑，抗抑郁药及抗精神病药并没有在各个物种中展现出神经保护获益，也没有在人类体内得到反复且一致的验证，也没有观察到超出BDNF的独立于治疗效应的神经保护获益。然而，标准或低剂量的锂盐却展现出了上述全部获益。
精神科难以研发疾病修正治疗药物的一个原因，在于DSM-5精神障碍诊断的效度不佳。正如其他地方所讨论的，DSM-5的诊断定义受到了非学术因素的严重干扰。美国国立精神卫生研究所（NIMH）已承认了这一问题，并不再将DSM诊断用于生物学研究（PMID: 24327375）。
锂盐，以及其他很多精神药物，都可以改善精神障碍患者的症状，提高生活质量，减少入院。临床医生并不认为锂盐与其他药物有什么不同。
然而，疾病修正治疗并不要求药物可以直接改善眼前的症状。本文的核心观点即在于，一些药物可以改善症状，但并不具有疾病修正效应；一些药物可以修正病程，但并不能显著改善症状。在设计得当的随机研究中，大多数精神药物并没有展现出改善疾病病程的能力，也没有像很多医生所认为的可以预防入院或延长生命。甚至，大多数精神药物对生活质量的改善作用也比医生所预期的有限得多。
锂盐与其他绝大多数精神药物（心境稳定剂拉莫三嗪、丙戊酸盐、卡马西平除外）不同的是，它拥有明确的随机研究证据，证明其可以改善疾病病程、延长生命及预防住院。抗抑郁药治疗单相抑郁，抗精神病药治疗精神分裂症，抗焦虑药治疗焦虑，都没有时间足够长的类似证据。
结语
由于存在结构性的原因，当前的精神药物研发存在问题且难以成功。目前的系统研发了很多「精神类阿司匹林」，但针对这些症状背后的疾病却缺乏革命性的治疗手段。精神科药物研发需要重视方法的改变，聚焦于长期的疾病修正效应，而非短期的症状改善。
抗精神病药是否会诱发心境“转郁”？| 专家视角
2020-07-07
文献索引：Ghaemi SN. Symptomatic versus disease-modifying effects of psychiatric drugs. Acta Psychiatr Scand. 2022 Jun 2. doi: 10.1111/acps.13459. Epub ahead of print. PMID: 35653111.
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