前沿速递，一文尽览2022ESC-HFASGLT2i研究最新进展

*仅供医学专业人士参考

1. DEFINE-HF和PRESERVED-HF的汇总分析

这项汇总分析评估了达格列净对整个LVEF范围内的症状和身体限制的影响。

研究设计：为期12周、随机、双盲的达格列净与安慰剂比较试验。

入组标准：慢性HF，NYHA分级≥II级，NTproBNP升高。

主要终点：KCCQ。

达格列净与安慰剂对KCCQ-CSS的影响

在DEFINE-HF和PRESERVED-HF的汇总分析中，达格列净改善了HF患者的症状和身体限制。达格列净具有显著意义，兼顾了统计学与临床方面。与安慰剂相比，使用达格列净治疗的患者病情恶化的人数较少，更多的患者健康状况有轻度、中度和大幅度改善。整个LVEF范围内的获益高度一致，在射血分数很低或很高的患者中没有减弱，且在任何其他亚组中没有治疗效果的异质性。

总的来说，这些结果支持在HF患者中使用达格列净，无论射血分数如何。

2. DELIVER试验的设计和基线特征

DELIVER旨在验证以下假设：与安慰剂相比，达格列净会减少轻度射血分数降低（HFmrEF）和射血分数保留（LVEF40%）（HFpEF）患者的心血管死亡或恶化的心力衰竭。

入组标准：（1）年龄≥40岁；（2）NYHA II-IV级；（3）LVEF 40%；（4）结构性心脏病；（5）LVH或LA增大。

主要终点：首次复合CV死亡或HF事件（HF住院或HF紧急就诊）的时间。

最近住院的患者可能对治疗特别敏感

DELIVER研究是规模最大、范围最广的HFmrEF试验，将有助于阐明SGLT2i是否与既往疗法类似，在LVEF "正常 "的患者中显示出减弱情况，并进一步评估SGLT2i对住院或近期住院患者的获益。

此外，DELIVER将评估SGLT2i对HF和LVEF改善（HFimpEF）患者的获益，这些患者被排除在所有其他试验之外。

3. DEFINE-HF的代谢组学亚组研究

这项研究是一项双盲的、安慰剂对照的RCT，旨在利用靶向代谢组学确定与达格列净治疗相关的代谢途径。

入选标准：HFrEF诊断时间16周，EF≤40%，NYHA II-III级，利钠肽升高，eGFR≥30 mL/min/1.73m2

主要终点：NT-proBNP和HF相关健康状况（KCCQ评分）。

这项研究中，很少有患者使用SGLT2i后出现酮症（β-羟基丁酸盐水平500μM），酮体水平增加也不多，未观察到不安全的酮症水平，短/中链酰基肉碱的增加而长链酰基肉碱没有增加，可能支持脂肪酸氧化的增加。

这项研究结果支持SGLT2i对线粒体功能的影响，突出SGLT2i代谢重编程的途径，并识别与HFrEF不良临床特征相关的代谢物。

4.EMPULSE试验: 对减轻充血的影响

EMPULSE试验旨在评估在合并或不合并T2DM的AHF患者中，SGLT-2i恩格列净治疗的临床终点及安全性。

研究设计：以分层胜率衡量的临床效益。

主要终点的顺序及组成部分：（1）全因死亡；（2）HFEs的数量；（3）首次HFE的时间；（4）从基线KCCQ-TSS的变化（≥5分）

主要终点

这项研究证实：（1）在因急性心力衰竭（AHF）住院的患者中开始使用恩格列净会导致早期（在第15天的首次评估中已经看到）、有临床意义的和可持续的（存在至第90天）减充血。（2）与安慰剂相比，恩格列净治疗在所有时间点上导致了所有研究的减充血标志物的统一模式，变化明显更大。（3）减充血程度（如显著的体重减轻）与临床获益相关。

5. EMPEROR-Preserved：使用替代性终点定义的结果

这项研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估在标准护理的基础上，对伴有或不伴有糖尿病的HFpEF患者应用恩格列净与安慰剂的疗效和安全性。

入组标准：2型糖尿病（T2DM）和非T2DM，年龄≥18岁，慢性HF（NYHA II-IV级），eGFR≥20ml/min/1.73 m²，NT-BNP升高（SR300 pg/ml，AF900 pg/ml）。

主要终点：在CV死亡或HHF的基础上增加了紧急HF就诊。

根据DELIVER标准，CV死亡和HF恶化事件的主要综合情况

根据DELIVER标准，恩格列净与安慰剂的作用：心力衰竭事件恶化和CV死亡

这项研究显示：（1）使用DELIVER的终点定义，恩格列净治疗可降低HFpEF患者的CV死亡或HF事件恶化的风险。这种获益在预先指定的亚组中是一致的。（2）对于CV事件，受益模式与使用EMPEROR-Preserved试验的原始终点定义所报告的类似。（3）使用DELIVER标准，当LVEF≥60%的患者从分析中移除时，恩格列净降低主要肾脏事件风险的效果明显增加，具有统计学意义。

疗效和安全性

SGLT2i对HFpEF和HFrEF的疗效的荟萃分析

与安慰剂相比，SGLT2i能显著降低HFpEF患者的HF住院或CV死亡的风险。

SGLT2i与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂对HFpEF影响的荟萃分析

ARNI和SGLT2i可减少HFpEF患者的复合CVD或HHF事件，SLGT2i是最有效的选择。

未来需要更多设计良好的RCT来验证ARNI的统计学及临床意义，以及其与SGLT2i组合的联合治疗是否比单一治疗对HFpEF患者有更多获益。

HFmrEF和HFpEF患者中联合药物治疗的综合医疗效益评估

MRA、ARNI和SGLT2i联合应用的综合效益至少延伸到LVEF60%的范围内，而在40%-60%之间的效益幅度相当可观。这些数据进一步支持了最近关于重新评估HF命名和LVEF上限以定义HFmrEF的呼吁。

在没有研究联合治疗方案的结果试验的情况下，这种跨试验的综合分析可以为LVEF高于40%的患者，使用MRA、ARNI和SGLT2i联合治疗的共同决策和卫生系统评估提供信息。

SGLT2i对HFrEF患者心血管终点的影响

这些结果与临床试验不同，临床试验显示HF住院率降低，但CV死亡率没有降低。在这项真实世界人群队列研究中，SGLT2i组有较低的CV和非CV死亡风险，首次住院时间往往较长，因HF而住院的人数较少（可能由于样本数量和FUP[随访]时间，无统计学意义）。

SGLT2抑制在急性心肌梗死伴左心室收缩功能障碍中的作用

这项准实验性研究表明，在AMI和LVEF值降低的患者中，早期启动SGLT2i可能导致较低的HF相关事件、较低的全因死亡率和初始冠状动脉事件后1年更好的功能等级。

急性心力衰竭住院患者启动SGLT2i：出院后对患者进行严格随访是否仍然重要？

这项小型研究表明，在EMPULSE试验中，在因急性HF而住院的患者中启动SGLT2i可能有利于减少HF事件。

尽管纳入HF FUPP（HF随访计划）的获益受到阻碍，但当SGLT2i未启动时，仍有更多门诊治疗的HF失代偿，表明尽管FUPP非常有效，但住院患者启动SGLT2i仍有一些预后获益。

SGLT2i恩格列净对门诊心衰患者减少利尿剂的影响

在同时接受利尿剂和恩格列净治疗的门诊HF患者中，20.3%的患者显示利尿剂剂量有所减少。这表明SGLT2i在门诊HF患者中具有临床效益。

SGLT2i对心肾功能的影响

这项单中心心衰临床研究结果与已发表的数据一致，患者应用SGLT2i的耐受性良好，即使在CKD 3期患者中，肾功能也没有明显变化。利尿剂剂量要求降低。在这项研究中，SGLT2i的治疗与NT ProBNP减少、功能能力改善（NYHA等级）和EF适度改善有关。

2019-2020年在HFrEF住院患者中实施GDMT的适用性及其对死亡率的影响

在因HF进展而住院的晚期HFrEF患者中，GDMT会带来明显的死亡率获益和良好预后。

SGLT2i的心脏保护作用可能与心律昼夜指数的正常化有关

新一代的2型糖尿病（DM）治疗对HFrEF患者的自主神经功能紊乱和容量负荷均具有积极影响，这是SGLT2i的群体效应，一般从治疗的第一个月开始。

SGLT2i在HFrEF中标志性试验的外部验证

横断面研究显示，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验具有良好的外部有效性，从而表明结果适用于HFrEF人群。

这项分析发现了改善HFrEF管理的机会，因为只有11%的符合条件的患者正在接受SGLT2i治疗，尽管他们在这一人群中被证明是有益的。后续研究还需要继续评估这一变化对这一人群中SGLT2i摄取的影响。

SGLT2i对合并糖尿病、HFpEF的高血压妇女RV功能的影响

在患有2型糖尿病（T2DM）和HFpEF的高血压妇女中，SGLT2i有利于增加RV-PA偶联，改善RV功能，减少肺动脉高压，从而减少肺充血。

lDAPA-HF试验的事后分析：

根据HFrEF患者的虚弱程度，观察达格列净的疗效和安全性。在HFrEF患者中，与安慰剂相比，达格列净改善了所有检查结果，与虚弱状态无关。

基线血清钠浓度对预后很重要，但并没有改变达格列净对HFrEF发病率和死亡率的获益情况。达格列净导致低钠血症的风险小幅、早期和暂时性增加，这种风险长期持续下降。

达格列净对铁状态的影响及其对铁代谢的影响铁缺乏在HFrEF患者中很常见，并且没有改变DAPA-HF中达格列净的有益作用。达格列净降低了铁蛋白、血红蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT），并增加了总铁结合能力（TIBC）和可溶性转铁蛋白受体（sTfR）。这些变化可能反映了继红细胞生成增加之后铁的利用增加。

SGLT2i在不同射血分数的心衰患者中的适用性分析

在这项真实世界分析中，在整个LVEF的范围内，可能适合启动SGLT2i的HF患者比例是一致的。

这项研究结果可能预示着SGLT2i在HF治疗中的广泛使用，从而对符合条件的患者的心血管结果产生显著的有益影响。

无糖尿病的HFrEF患者启动SGLT2i治疗

在有症状的HFrEF患者队列中，添加SGLT2i的耐受性良好，特别是在肾脏状况方面。

与DAPA-HF研究相比，该队列中的患者更有可能使用沙库巴曲缬沙坦和更高剂量的利尿剂，但对SGLT2i的耐受性同样良好。

评估SGLT2i治疗HFrEF的初始治疗和真实耐受性

在临床实践中，早期启动SGLT2i是安全的，耐受性良好。

目前美国国家健康与管理优化研究所（NICE）的指南遵循了从里程碑式的临床试验中采用的传统用药顺序策略，结果是将SGLT2i作为一种附加疗法。

最新的欧洲心脏病学会（ESC）指南认识到每种基础HF药物的增量和独立获益，并支持更早启动SGLT2i，以尽量减少HF治疗优化的延迟，并随后尽量减少住院。

这项研究支持ESC指南的安全立场，这可以通过减少HF住院和增加可用的医院床位，转化为国家卫生服务（NHS）的医疗费用。

引入SGLT2i时，利尿剂下调对肺部充血无有害影响

SGLT2i的引入使得慢性HF患者和糖尿病患者的利尿剂显著减少，但没有通过LUS或HF生物标志物评估的肺部充血恶化证据。

EMPEROR-Preserved试验：恩格列净可改善HFpEF患者的心血管和肾脏状况，与血压无关

在EMPEROR-Preserved中，根据基线SBP，恩格列净对HFpEF患者有效且安全，治疗效果无明显的相互作用。

EMPAG-HF患者群的左心超声心动图参数的前瞻性评估

这项数据表明，对急性失代偿性HF患者立即使用恩格列净治疗，可改善心脏负荷的超声心动图参数，尤其是左心房容积指数。

这一结果可能是使用SGLT2i治疗的急性HF患者的血流动力学改善和更快实现血容量的有利指标。更快地恢复正常的充盈压和血容量可能会缩短住院时间，并可能改善疗效。

印度心脏病学家的见解：HFpEF管理和EMPEROR-Preserved的临床意义

HFpEF在印度诊断不足，需要更多的努力来进行早期诊断。

恩格列净可能是治疗HFpEF和常见并发症的有力选择，还需要更多试验明确。

机制

其他分类

此次ESC-HFA心力衰竭大会公布的SGLTi最新研究结果，验证了SGLTi在心血管、肾脏、糖尿病等多方面的获益情况。SGLT2i对合并或不合并T2DM的患者均可产生心血管保护作用，并具有肾脏保护作用，为慢性肾脏病患者应用SGLT2i增加了证据。这次大会中发布的SGLT2i相关研究，为心衰的药物治疗带来更多选择，未来应努力提高SGLT2i在临床上的利用率，改善心衰患者的预后。

来源：

[1]2022 ESC-HFA SGLT2i related Late-Breaking SciencePresentation.

[2]SGLT2i-related abstracts in 2022 ESC-HFAposter.

前沿速递，一文尽览2022ESC-HFASGLT2i研究最新进展