靶向PD-1及PD-L1免疫治疗所致肿瘤爆发性进展的研究进展

近年来，全球癌症发病率和死亡率迅速增长，而我国癌症发病率和死亡率均位列全球第一 。目前，手术、放疗和化疗三大传统肿瘤治疗手段仍不能达到满意的效果。20世纪90年代中期，免疫学家James P.Alison和Tasuku Honjo发现免疫检查点治疗并开创了肿瘤免疫治疗的新时代。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs），尤其是靶向程序性死亡受体-1 （programmed cell death 1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1 （programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂主要通过恢复T细胞活性发挥抗肿瘤作用，PD-1/PD-L1抑制剂单一疗法在许多实体瘤中的有效率高达20%~40%，已成为最热门的肿瘤治疗方式之一。然而，部分患者接受靶向PD-1/PD-L1免疫治疗后短短2个月内肿瘤生长速率（tumor growth rate，TGR）增加至少2倍，这种现象称为疾病超进展（hyperprogressive disease，HPD）。有研究报道因HPD死亡的患者，肺部影像学显示肿瘤快速生长和扩散，尸检显示肿瘤PD-L1表达较治疗前明显降低，提示PD-L1表达异常与HPD密切相关，说明靶向PD-1/PD-L1免疫治疗在HPD发生发展中可能发挥重要作用。本文就HPD定义、潜在机制、鉴别诊断、预测因素及临床管理等方面进行综述，以期为更好地开展肿瘤免疫治疗提供有益借鉴。

在HPD诊断中，目前认为HPD重点需要在发病机制、临床诊断、预测指标、病理特征、治疗方法等方面与假性进展相鉴别（表2）。假性进展是肿瘤患者治疗期间瘤体增大或出现新的病灶，随后逐渐好转，不能完全满足肿瘤部分或完全缓解标准。假进展并不是真正的肿瘤进展，而是肿瘤周围免疫细胞浸润和间质性肺炎的初期影像学表现，为ICIs治疗的已知不良反应。假性进展患者的肿瘤体积迅速增加，可能与肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）增多、CD8⁺CD103⁺T细胞等保护性免疫细胞的渗入或肿瘤内扩张密切相关。实体瘤免疫治疗疗效评价标准（iRECIST）建议初次进展后4~8周进行CT随访，以确认或排除假进展。如果肿瘤影像学进展与一般状况的改善存在差异，则不能排除假进展，最终仍需病理学区分HPD和假性进展。

临床研究显示，ICIs引起HPD患者总生存期明显缩短，因此迫切需要确切的预测指标用于前瞻性预测易感人群，从而调整这些患者的免疫治疗策略。目前已报道诸多因素与HPD密切相关，包括肿瘤细胞生物标志物、肿瘤微环境生物标志物、实验室生物标志物、影像学指标、临床指标等（表3）。这些指标中，有些是特定基因的异常表达，有些与机体免疫抑制和免疫逃逸密切相关，有些与肿瘤进展和肿瘤耐药密切相关，最终都可导致肿瘤细胞快速生长或转移，有望成为HPD的潜在预测指标，值得进一步深入研究。

4.2 肿瘤微环境生物标志物

4.3 实验室生物标志物

中性粒细胞绝对值通过精氨酸酶-1表达上调，出现肿瘤细胞免疫逃逸而导致HPD。中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）过高会出现淋巴细胞减少而抑制宿主免疫反应，血液NLR升高可能暗示炎症细胞存在于TME中，导致免疫逃逸或免疫干预。还有研究报道，衍生性NLR（derived NLR，dNLR）过高与NSCLC患者ICIs治疗后出现HPD相关。这些血清生物标志物检测作为一种无创、简便易行的方法，对预测肿瘤HPD具有良好的应用前景。

4.4 影像学指标

PD-1/PD-L1靶向核素分子探针免疫显像可以无创性监测肿瘤患者体内的PD-1/PD-L1动态变化水平，可以作为免疫治疗的疗效评价及治疗方案调整的依据，有望成为HPD的有效预测手段。

4.5 HPD的临床危险因素

目前已经发现部分临床指标与HPD密切相关，包括年龄≥65岁、肿瘤局部复发、肿瘤转移区域及数量等。较多研究显示，年龄≥65岁的患者在ICIs治疗过程中较易发生HPD，且预后较差。可能原因为免疫衰老所致年龄相关性胸腺萎缩，产生的T细胞免疫降低，造成抗原识别能力下降和免疫系统薄弱。此外，局部复发和转移部位超过2个的癌症患者也更易发生HPD，可能原因是肿瘤表型越具有侵袭性，发生HPD的风险就越高。

免疫治疗是“免疫系统武器化”以根除肿瘤的重要策略，相较传统的肿瘤治疗方式，靶向PD-1/PD-L1免疫治疗更安全，不良反应发生率更低。基于靶向PD-1/PD-L1免疫治疗具备良好的抗肿瘤疗效，目前已有多个针对晚期肿瘤的免疫治疗联合方案进入临床Ⅱ/Ⅲ期试验，有望在不久的将来广泛应用于临床。但是，目前PHD仍缺乏统一可行的准确定义，这不利于大规模前瞻性进行HPD相关研究。且有关HPD的文献多为回顾性研究，缺乏与癌症免疫疗法的临床并发症、肿瘤自然进展间的对比研究，难以证实HPD与靶向PD-1/PD-L1免疫治疗的确切关系。此外，化疗等其他抗癌治疗方式同样也有引起肿瘤进展增速的现象，如何区别于靶向PD-1/PD-L1免疫治疗所致的HPD有待深入研究。

对于靶向PD-1/PD-L1免疫治疗所致肿瘤HPD的发生机制、防治措施目前尚不明确。肿瘤免疫治疗前需进行前瞻性预测，对于年龄较大、特定基因畸变（MDM2/4扩增、EGFR突变等）和肿瘤免疫微环境改变（TAMs等）的患者，需谨慎选择ICIs治疗。一旦高度怀疑HPD，应立即暂停ICIs治疗并尽早重新评估，改用化疗等其他有效治疗方法。同时，还需要进行多维研究以利于精准靶向治疗，如肿瘤基因图谱研究（肿瘤细胞全基因组测序）、细胞病理学研究（免疫检查点和/或其配体的表达）、放射测量研究（CT、MRI和PET扫描+靶向核素分子探针）、TME研究（不同细胞群、细胞因子等生物标志物研究）等也是值得研究的方向。总之，未来建立统一有效的诊断标准、开发可靠的生物学标志物、与其他ICIs药物和（或）传统放化疗联合应用、积极探索个体化治疗等，将有利于肿瘤患者免疫治疗获益最大化，也可能是解决靶向PD-1/PD-L1免疫治疗所致HPD的有效方法。

靶向PD-1及PD-L1免疫治疗所致肿瘤爆发性进展的研究进展