首个mRNA工程化改造的靶向CD5的CAR单核细胞疗法完成患者给药
MT-101是一款mRNA工程化改造的靶向CD5的CAR单核细胞疗法，MT-101靶向CD5，CD5在多种T细胞癌症中表达。血液中的单核细胞在迁移到组织中后大多数会分化成为巨噬细胞。日前，Myeloid Therapeutics宣布，其在研疗法MT-101在针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药。
MT-101是一款mRNA工程化改造的靶向CD5的CAR单核细胞疗法，MT-101靶向CD5，CD5在多种T细胞癌症中表达。血液中的单核细胞在迁移到组织中后大多数会分化成为巨噬细胞。
通过在单核细胞表面表达靶向CD5的嵌合抗原受体，MT-101可以靶向吞噬外周组织中的肿瘤细胞。
新闻稿指出，这是首次mRNA改造的CAR单核细胞疗法完成患者给药。
根据新闻稿，首例完成给药的患者在接受治疗28天时，未发现剂量限制性毒性，无细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。值得一提的是，从概念和临床前概念验证到推进人体临床的首次给药，MT-101仅花费了18个月。
Myeloid Therapeutics致力于通过mRNA体内细胞编程技术，开发基于髓系细胞（主要是单核细胞）的免疫疗法工程。新闻稿指出，Myeloid公司的疗法制造工艺只需一天就能完成CAR单核细胞的制造。mRNA工程细胞疗法
随着基于mRNA技术的疫苗在新冠疫情中发挥的重大作用，mRNA技术逐渐被重视，也被广泛应用于各大方向，mRNA工程化细胞疗法就是其中一种。
除了Myeloid公司推进临床的mRNA工程CAR单核细胞疗法MT-101之外，日前Cartesian公司还公布了其在研RNA CAR-T细胞疗法Descartes-08的1/2a期临床试验的最新中期数据，显示出积极的有效性和耐受性。看好mRNA工程细胞疗法的还有赛诺菲，2021年赛诺菲收购了Tidal Therapeutics，以利用其专有的mRNA技术对免疫细胞进行体内重编程，以开发“下一代现货CAR-T”等细胞疗法。此外，还有研究/公司开发了LNP mRNA CAR疗法，例如宾夕法尼亚大学发表在Science上的研究，以及Moderna和Carisma达成战略合作协议以发现用于癌症治疗的mRNA LNP体内CAR-巨噬细胞（CAR-M）。在治疗实体瘤方面，如何将细胞疗法递送到全身各处的肿瘤病灶是一个急需解决的挑战。髓系细胞经常会从血液中迁移到实体瘤中或炎症部位，这一特征有望帮助解决细胞疗法递送方面的挑战。日前在第十届药明康德全球论坛上，Carisma Therapeutics的首席医学官Debora Barton博士也曾表示，对于实体瘤的治疗，探索CAR巨噬细胞是有意义的，而工程化改造单核细胞可能是提高CAR巨噬细胞制造效率的有效途径（巨噬细胞和单核细胞均属于髓系细胞）。
MT-101是Myeloid公司利用mRNA对单核细胞进行改造产生的细胞疗法。血液中的单核细胞在迁移到组织中后大多数会分化成为巨噬细胞。通过在单核细胞表面表达靶向CD5的嵌合抗原受体，MT-101可以靶向吞噬外周组织中的肿瘤细胞。新闻稿指出，Myeloid公司的疗法制造工艺只需一天就能完成CAR单核细胞的制造。
▲髓系细胞疗法技术平台的特点
在这项临床试验中，首例完成给药的患者在接受治疗28天时，未发现剂量限制性毒性，无细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
“MT-101从构思和临床前概念验证，到首例患者给药只用了18个月。重要的是，这是首例递送到患者体内的工程化单核细胞疗法。”Myeloid公司首席执行官Daniel Getts博士说，“我们对这一研发项目对外周T细胞淋巴瘤患者的影响表示乐观。”
对CAR-M的安全性、耐受性和可行性的研究，有助于建立这种创新免疫疗法的可行性，以及临床研究的使用，同时这也推动了对CAR-T细胞疗法的开拓性科学发现，并为抗击实体瘤的斗争提供了有前途的新策略。
尽管CAR-T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗选择，但其在实体瘤中的应用一直存在挑战，包括对实体瘤的治疗效果不明显，以及制造流程复杂等等。其中一个主要限制是，实体瘤上的大多数治疗性靶标在正常细胞中也有少量的表达，这导致CAR-T细胞特异性靶向肿瘤细胞时很难不伤害正常细胞。
此外，实体瘤的抑制性肿瘤微环境常常导致CAR-T细胞难以长久发挥作用，且CAR-T细胞难以穿透实体瘤实现治疗。
而通过使用 mRNA 工程化的 CAR-T 细胞，可以实现CAR 基因的非永久表达，这一结果可以降低CAR基因长期表达的带来的一些副作用。
这种mRNA工程化的CAR-T细胞发挥治疗功效的途径主要有4个步骤：
1. 多种mRNA同时进行转染；
2. 细胞机制自然将mRNA翻译成多种治疗性蛋白；
3. 将mRNA工程化细胞回输给患者；
4. 细胞将联合疗法直接递送至发生病变的部分。
此前也有针对心脏病的mRNA工程化CAR-T疗法被创新性的使用，通过这种疗法研究人员成功完成了对心衰小鼠的的心肌纤维化治疗。心肌纤维化是多种病理因素导致的心肌细胞及心肌间质的改变，可造成心脏收缩和舒张功能障碍，引起心肌功能、代谢等异常，是常见心血管疾病发生发展到某一阶段的主要病理表现。在心力衰竭的小鼠模型中，注射该mRNA能够去除被称为活化成纤维细胞的细胞，从而减少纤维化并改善心脏功能。研究人员将这一结果发表在了Science杂志上。现有的CAR-T疗法，都需要从患者体内抽取血液，在体外对T细胞进行改造后再重新注入患者体内。而这种新的mRNA疗法可以暂时将人体本身变成一个制造CAR（嵌合抗原受体）的工厂，对T细胞进行基因工程化，使其成为 CAR-T 细胞。且这样的 CAR-T 细胞被赋予特异性，可以靶向FAP（成纤维细胞活化蛋白)，来攻击活化成纤维细胞。
总结
可以看出， mRNA 工程化 CAR-T 疗法省略了传统路径中“取出T细胞”的过程，只要一次注射，就可以直接在患者体内完成CAR-T细胞疗法，临床操作既方便，又有较高的经济效益。