2022-06-22 02:12

中国造，大不同丨为糖尿病患者保驾护航，看中国原创如何造福全球

全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，来自中国！值得期待！

糖尿病是严重危害人群健康、发病率高的疾病，胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中发挥重要作用。2022年6月19日，胰岛素抵抗高峰论坛以线上、线下相结合的形式圆满召开，由中南大学湘雅二医院周智广教授、北京医院郭立新教授担任主席，并邀请到中国工程院院士贾伟平教授、北京大学人民医院纪立农教授、来自海外的德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的糖尿病科主任Ralph A. Defronzo教授、美国弗吉亚大学内分泌及代谢病科终身教授Zhenqi Liu教授等专家担任讲者，同时还有南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授、中国人民解放军总医院母义明教授、空军军医大学附属西京医院姬秋和教授、上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、四川大学华西医院童南伟教授、北京大学第三医院洪天配教授、中山大学孙逸仙纪念医院严励教授担任各篇章主席及主持嘉宾，共有四十余名糖尿病领域专家共同参会，探讨胰岛素抵抗机制及最新治疗进展。

会议掠影

追根溯源，糖尿病诊治不可忽略胰岛素抵抗

贾伟平院士首先分析了糖尿病防治管理新趋势，并指出，我国慢性病患者人数众多，加之人口老龄化趋势，医疗费用的快速增长给医保基金的平稳运行带来巨大压力。当前，慢病管理存在体制、管理能力、信息支撑三大痛点。随着数字医学建设系列政策的出台与完善，中国的医疗服务模式正在发生全新的变化。

从2007年创建的医院-社区无缝化管理模式，到2011年，基于市民健康档案的卫生信息化工程——上海健康网的建立，再到2015年，上海市政府专项行动：糖尿病预防与诊治体系建设和“健康云平台”的搭建，数字医学在糖尿病领域的应用逐渐成熟。

如今，上海市已建立全市糖尿病眼病远程筛查系统和全国首个医防融合糖尿病并发症动态管理系统。人工智能辅助筛查系统用于国际糖尿病联合会（IDF）“全球中低收入国家糖尿病视网膜病变筛查”项目正在全球48个国家和地区开展，帮助全球糖尿病管理更加高效。

会议特别邀请的全球糖尿病领域泰斗——Ralph A. DeFronzo教授分享了2型糖尿病（T2DM）新型治疗模式。在21世纪初，伴随着对糖代谢和能量代谢途径认识的不断深入，科学家们提出高血糖症的“三重奏”发病机制（胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加、外周组织对葡萄糖摄取的减少）；随后发现其他组织器官也参与糖代谢紊乱，包括脂肪组织对葡萄糖摄取和调节脂质代谢、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的重吸收和大脑神经递质功能紊乱均参与了高血糖的发生和进展过程，被统称为高血糖病理生理机制的“八重奏”^[1]。

Ralph A. DeFronzo教授表示，T2DM治疗需要多种药物联合应用以纠正上述多种病理生理缺陷。在治疗时应基于已知的致病异常，而不仅仅是实现糖化血红蛋白（HbA_1c）的降低。预防进展性胰岛β细胞衰竭，需要在T2DM的病程早期开始干预。

噻唑烷二酮类药物（TZDs）是常见的抗糖尿病药物，属于胰岛素增敏剂，可以保护β细胞功能，稳定HbA_1c。另外，中国的研究^[2]表明，西格列他钠作为全新非TZD结构的PPAR全激动剂，不仅降低HbA_1c的效果非常优秀，还可改善胰岛素抵抗（图1）。

图1. 西格列他钠与安慰剂对照的III期研究

在改变生活方式的基础上，进行三联疗法：吡格列酮+二甲双胍/钠-葡萄糖共转运蛋白２抑制剂（SGLT2i）+胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），实现HbA_1c＜6.5%的目标，可作为T2DM的新型治疗模式。

随后，Zhenqi Liu教授在剖析胰岛素抵抗发病机制时指出，糖尿病发生发展最重要的因素是胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗在糖尿病发生之前就可出现。研究^[3]发现，胰岛素增加肌肉微血管灌注，并且这种作用发生迅速，呈一氧化氮（NO）依赖性。

肌肉微血管胰岛素抵抗的相关因素有：血管紧张素Ⅱ、糖尿病、内皮素1、游离脂肪酸、高脂肪饮食、高血糖、高血压、炎性细胞因子、代谢综合征、肥胖等。其中，炎症诱导的微血管胰岛素抵抗是饮食诱导肥胖的早期事件，会减少胰岛素对组织间质的输送，进而造成组织细胞的胰岛素抵抗。如能降低微血管炎症，就可能预防/逆转微血管胰岛素抵抗，增加肌肉微血管灌注，进而降低整个机体的胰岛素抵抗。

目前，糖尿病领域可用的PPAR药物有罗格列酮、吡格列酮、西格列他钠。研究^[6]显示，西格列他钠在12周即可明显改善胰岛素抵抗，同时改善β细胞功能，而且对体重的影响优于前两者。

PPAR探索不止，全激动剂走进现实

在会议的第二篇章，纪立农教授指出，胰岛素抵抗是多种疾病滋生的共同危险因素，伴随糖尿病整个疾病过程，且通常会伴随其他代谢综合症。PPAR属于核激素受体超家族成员，可被脂肪酸等配体活化，在与配体结合后调节相应靶基因表达，是糖、脂、能量代谢中枢调控因子，与胰岛素抵抗密切相关。

西格列他钠为中国全程自主研发的1类原创新药，是全球首个获批治疗T2DM的PPAR全激动剂，通过不同亚型机制互补发挥综合的糖脂能量代谢调控作用，其采用构象限制策略，以咔唑环和手性碳中心形成刚性结构，对3种亚型产生适度均衡的激活活性，可能带来更好的疗效/安全性平衡。

研究证实，西格列他钠可直接改善胰岛素抵抗，有效持久降低糖尿病患者的HbA_1c（图2）^[2,4]。与西格列汀相比，西格列他钠可以更有效改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能（图3）^[2,5]。

图2. 西格列他钠有效持久降低糖尿病患者的HbA_1c

图3. 西格列他钠更有效改善胰岛素抵抗和胰岛功能

此外，西格列他钠还能够有效调控血脂，降低甘油三酯（TG），提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

西格列他钠整体安全性良好，无明显心脏或肌肉毒性，骨折发生风险低，而且具有潜在的肝肾保护作用。不良反应中包含体重增加和水肿，但发生率和程度相对较轻。

上海市第十人民医院邹大进教授用一张简易胰岛素抵抗自测表评估患者胰岛素抵抗情况（图4），指出胰岛素抵抗是T2DM始动因素并贯穿始终，不仅会造成胰岛β细胞功能进一步衰竭，还与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等多种疾病密切相关。心血管疾病、脂肪肝和肝硬化、糖尿病肾病等并发症是糖尿病患者未满足的临床治疗需求，且缺乏有效的治疗和预防手段。西格列他钠的问世给我们带来了一线曙光。西格列他钠具有刚性结构，对PPAR 3个亚型均有适度的激活活性，可能具有更好的疗效及安全性平衡特征，为糖尿病及其并发症的综合管理提供了新的治疗选择。

图4. 简易胰岛素抵抗自测表（根据邹大进教授临床经验总结）

从研究到指南，全激动剂未来可期

随着研究进展，胰岛素抵抗相关治疗策略在指南中的地位也逐渐提高。本次高峰论坛中，也有多位专家对相关共识作出解读。

中山大学附属第一医院李延兵教授分析《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021版）》指出，短期胰岛素强化治疗可通过快速解除高糖毒性，促进β细胞功能恢复，并改善靶器官胰岛素敏感性。临床应用经验提示，短期胰岛素强化治疗的同时或之后联合/单独应用西格列他钠可以取得令人满意的疗效。

此外，在下午的会议上，南京医科大学附属南京医院马建华教授解读《2型糖尿病β细胞保护共识》，吉林大学白求恩第一医院王桂侠教授分享了胰岛素抵抗与β细胞保护研究进展，东南大学附属中大医院孙子林教授分析了糖尿病患者自我管理教育和支持策略，西南医科大学附属医院徐勇教授分析了生酮饮食及其对糖尿病肾病的影响，从全方位剖析了糖尿病患者的管理策略。

总结

胰岛素抵抗会增加胰岛β细胞负荷，导致β细胞功能障碍，同时增加糖尿病并发症和合并症的风险，因此，改善胰岛素抵抗是T2DM患者的治疗关键。此次论坛指出，控制饮食、加强运动、应用药物都可以在一定程度上降低胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能。理想的降糖药物应该在全面改善糖脂代谢、更好改善胰岛素抵抗的同时保护β细胞功能，西格列他钠值得更多期待！

参考文献

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[1]翁建平.精准医学时代的糖尿病定义与分型——从不确定,到准确,再到精准[J].中华糖尿病杂志,2022,14(02):91-98.

[2]Ji L,Song W,Fang H,et al.Efficacyand safety of chiglitazar,a novel peroxisome proliferator-activated receptorpan-agonist,in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial(CMAP)[J].Science Bulletin,2021.66(15):1571-1580

[3]Vincent et al.Diabetes 2004:53:1418-23

[4]2019 ADA.17-OR:Efficacy and safety of chiglitazar,a novel PPARα/γ/d pan-agonist,in patients with type 2 diabetes:A randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 superiority trial(CMAP).

[5]Jia WP,et al.Science Bulletin,2021.66(15):1581-1590.