首个国产双抗获批，中国生物制药收购F-star，双抗市场大爆发？

图1卡度尼利单抗注射液获批上市

天然抗体是由两条重链（H链）和两条轻链（L链）的氨基酸组成的四聚体，含两个相同的结合抗原位点的Fab结构域以及一个Fc结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体则是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将2个不同的H链和2个不同的L链组合，从而可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体。

自概念被首次提出至今已经发展了60年。随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。截止目前，已经有超过100种双抗结构被报道，其中约有20种结构成为商业化平台，有6款双特异性抗体药物已经完成上市（全球最高研发状态，不包括2017年退市的Catumaxomab），双抗药物的治疗领域主要还是集中在肿瘤方向。

表1全球上市的双特异性抗体药物

来源：智慧芽

根据结构特征，双特异性抗体可以大致分为两类，分别为不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样双抗，片段型双抗）和含有Fc片段的双特异性抗体（IgG 样双抗，全长型双抗），IgG 样双抗和非IgG 样双抗的主要区别为是否有与天然的IgG 相似的机构和分子量，是否含有Fc是导致两个类型的双抗产生生物活性差异的主要原因之一：

IgG样双抗：具有Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），可以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG样双抗由于具有较大分子量以及能够通过结合Fcγn参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG样抗体的工艺较为成熟，并且Fc部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。

非IgG样双抗：仅通过抗原结合发挥治疗作用，免疫原性低，安全性相对较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果，然而，非 IgG样双抗的血清半衰期非常短，已上市的blinatumomab半衰期仅有2个小时，患者需要频繁给药，因此虽然疗效显著但与其他现有疗法相比依从性更差，而单抗药物的半衰期通常超过100小时。此外，非 IgG 样双抗CMC工艺较为复杂。

图2 无Fc的双特异性抗体（编号1-15）和含有 Fc 的双特异性抗体（编号16-30）

第一行和第一列为双特异性抗体的基本构件块（SDA、Fv、scFv、Fab、scFab）

按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为4类：细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促蛋白复合体生成。双抗的出现有望填补部分小分子药物和单抗药物难以解决的适应症空白。

细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞：机体免疫系统本身具备免疫监视功能，可以识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在体内迅速增殖，形成病灶。双抗具有两条抗原结合臂，可以是设计成一条与肿瘤靶抗原结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，从而激活效应细胞，重新识别、清楚肿瘤细胞，这一点的机制其实与CAR-T作用机制有点相似，因此该类双抗在治疗血液肿瘤方面效果相对较好。

双靶点信号通路阻断降低肿瘤逃逸可能性以及克服耐药性：受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要作用，其在肿瘤细胞表面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此RTKs抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，由于肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或靶点不同表位之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行逃逸或者产生耐药性。因此双抗通过靶向两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果，在自身免疫疾病治疗中该作用机制比较常见。该机制下，根据不同靶点的选择还可以分类三类：补偿通路阻断、不同表位阻断和靶向肿瘤生长环境，在本文不在一一赘述。

免疫细胞激活机制改善单药毒性较大及无响应的问题：以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双抗药物旨在加强免疫细胞肿瘤识别杀伤作用。按照靶点机制，该类双抗可以分为松刹车+松刹车（作用于两个免疫检查点，例如，此前 CTLA-4抗体伊匹木单抗由于其较大毒性，在临床中应用较为受限，而通过设计高 PD-1 亲和力、低 CTLA4 亲和力的双抗，能够尽量保障药物在促进浸润PD-1/CTLA4 双阳性淋巴细胞激活的情况下，同时减少 CTLA4 对外周 T细胞的结合，提高临床安全性。目前国内进度较快的品种主要是 KN-046（康宁杰瑞）和 AK-104（康方生物））、松刹车+踩油门（作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点，例如科望生物从 Inhibrx引进的 ES101（PD-L1 x 4-1BB），双抗要先与 PD-L1 结合产生触合效果，才能激活 4-1BB，保障其肿瘤环境中发挥作用）。

促进蛋白形成功能性复合体：利用双特异性抗体两个抗原结合臂分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，从而促进完整的级联反应，激活下游通路。利用该种复合体给药，可以减少机体内排斥反应，提高临床治疗效果。目前已上市的 Emicizumab（凝血因子IXa x 凝血因子X）就属于这个机制，用于治疗血友病。血友病是凝血因子 VIII缺陷性疾病。FVIII的作用是活化后把 FX和 FIXa 连在一起，促进 FIXa 对 FX的激活。Emicizumab被设计为可以同时靶向桥联 FIXa 和 FX，通过模拟替代 FVIII，促进凝血酶的产生，降低血友病患者的出血率。

图3 双特异性抗体的主要设计、应用和未来展望

目前在研的双抗药物，大部分属于细胞桥接作用机制，约占40%，我国企业在免疫细胞靶点领域中的布局热度较高。而本次被收购的F-star公司主要资产FS118就是一种靶向PD-L1及LAG-3的双检查点抑制剂。目前正在进行对检查点抑制剂具有获得性耐药的头颈部癌症患者的2期临床试验以及检查点抑制剂初治的非小细胞肺癌（NSCLC）及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的临床试验。

国内多款PD-(L)1双特异性处于临床研发阶段，热门靶点包括CTLA-4、TGF-β、LAG-3、VEGF等。进展最快的产品是康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利，已经于2022年6月29日被NMPA附条件批准上市。恒瑞医药的SHR-1701、康宁杰瑞的KN046紧跟其后目前处于三期临床阶段。

图4国内处于临床阶段的PD-(L)1双抗（卡度尼利已经获批上市）

来源：华创证券

康方生物

康方生物是免疫双抗领域龙头，公司建立了Tetrabody 技术平台，用于设计及生产创新四价双抗。该平台技术克服了双抗高分子量导致的低效表达水平、双抗结构异质引起的工艺开发障碍、以及双抗稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。利用该平台康方生物建立了丰富的研发管线，目前已经有 6个双抗项目，其中进度最快的卡度尼利是一款靶向PD-1/CTLA-4双抗，主要适应症包括宫颈癌、胃癌、肝癌、肾癌、食管癌等多种恶性肿瘤。

图5 康方生物的Tetrabody核心技术平台

来源：公司官网

在今年ASCO年会上，康方生物公布了卡度尼利治疗复发或转移性宫颈癌的多中心、开放性的2期临床试验最新数据。该临床试验中患者分别接受卡度尼利15 mg/kg+含铂化疗，10mg/kg+含铂化疗，或10mg/kg+含铂化疗+贝伐珠单抗治疗。截至2022年4月18日，研究评估了所有患者的安全性和至少接受过一次肿瘤评估的患者的疗效，临床研究结果显示，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗R/M 宫颈癌疗法安全性可控，无新的安全性信号，在全人群中显示出良好疗效。在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的ORR为79.3%；针对CPS（综合阳性评分）≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟。在接受10mg/kg剂量治疗的可评估患者中，PD-L1阴性（CPS＜1）患者占比达到41.4%。本研究中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为60.0%。除此之外，康方生物的PD-1/VEGF 双抗AK112也已经进入3期临床。

AK112是公司自主研发，全球首个进入临床的PD-1/VEGF 双抗AK112是基于公司TETRABODY 技术设计，可阻断PD-1与 PD-L1和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF与 VEGF受体的结合。

在今年的ASCO年会上，康方生物以壁报讨论形式发布AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究数据。研究结果显示：在治疗晚期NSCLC中，AK112联合化疗，相较于PD-1/PD-L1单抗联合化疗+/-抗血管生成药物疗法，展现了更具优势的安全性和耐受性，并具有良好的抗肿瘤疗效。

队列1：一线治疗EGFR/ALK野生型NSCLC，整体生存数据优异，鳞癌中优势更突出。全人群中，中位PFS未达到，6个月PFS率达78.8%。鳞状NSCLC患者中，中位随访时间为7.9个月， ORR为77.8%， DCR为100%，6个月的PFS率为83.3%，和目前已获批的PD-1联合化疗联合疗法相比，初步研究数据令人鼓舞。

队列2：治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC，ORR为68.4%，DCR为94.7%。中位PFS为8.2个月，6个月PFS率为69.3%。

队列3：治疗既往PD-1/PD-L1单抗联合含铂双药化疗失败的晚期NSCLC，ORR为40.0%，DCR为80.0%。中位PFS为6.6个月，6个月PFS率为51.1%。研究结果显示：在治疗晚期NSCLC中，AK112联合化疗，相较于PD-1/PD-L1单抗联合化疗+/-抗血管生成药物疗法，展现了更具优势的安全性和耐受性，并具有良好的抗肿瘤疗效。

除了联合化疗治疗晚期NSCLC，在ASCO还发布了AK112单药治疗晚期NSCLC的Ib/II期临床研究数据。AK112单药治疗晚期NSCLC显示出良好的安全性和耐受性，且在鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC中无显著差异。在接受AK112＞10 mg/kg Q3W 剂量治疗的50例初治患者中，不同PD-L1表达水平患者均有良好的抗肿瘤疗效：PD-L1 TPS≥1%时，ORR为60.0%，DCR为97.1%。PD-L1 TPS为1%~49%时，ORR为50.0%，DCR为95.5%。PD-L1 TPS≥50%时，ORR为76.9%，DCR为100%。安全性方面3~4级TRAE发生率为13.5%，未发生导致永久停药的TRAE。

图6康方生物管线分布概况

来源：公司官网

康宁杰瑞

康宁杰瑞成立于2015年，专注于研发、生产、商业化创新肿瘤药物。康宁杰瑞创建了一种全球领先的基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的CMC问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

图7康宁杰瑞的CRIB技术平台

来源：公司官网

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验。

图8 KN046的作用机制和在研适应症研发进展

来源：公司官网

在今年的ASCO年会上，康宁杰瑞更新了两项KN046的临床试验结果。第一项是KN046单药作为不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）二线及以上治疗方案的2期研究结果。截至2022年1月10日，共入组21名患者，年龄中位数为57（51-64）岁。疗效方面，在9例(42.9%)可评估的患者中，1例达到PR，2例达到SD。ORR为11.1%（95% CI：0.28-48.25），DCR为44.4%（95% CI：13.7-78.8）。中位PFS为2.1个月（95% CI：1.6-7.29），6及9个月的PFS率分别为31.4%及21.0%。中位OS为7.5个月（95% CI：3.02-NR），6及9个月的OS率分别为61.3%及49.5%。安全性方面，21例患者均进行了安全性评估，其中15例(71.4%)患者至少经历过一次KN046相关的TRAE，3例(14.3%)患者经历过3级或以上TRAE及2例患者经历过导致休克TRAE。最常见的TRAE（10%或以上）为皮疹(28.6%)、谷丙转氨酶增加(14.3%)、发冷(14.3%)、γ-谷氨酰转移酶增加(14.3%)及血小板参数降低(14.3%)。未发生TRAE造成死亡的情况。

另外一项研究KN046-IST-05是KN046治疗不可切除或转移性肝癌患者的开放、单臂、多中心II期临床试验。入组的不适用于手术治疗或局部疗法的肝癌巴塞罗那分期（BCLC）B或C期患者， 在21天周期中的第1天口服仑伐替尼12mg/kg（BW≥60kg）或8mg/kg（BW60kg）并静脉注射5mg的KN046。截至2022年1月7日，55例患者已接受联合疗法治 疗，中位时间为25周。疗效方面，共有52例患者可进行评估，ORR为51.9%（95% CI：37.6-66.0），DCR为86.5%（95% CI：74.2-94.4）。中位PFS为9.3个月（95% CI：7.0-NE），患者的中位OS及DOR均未达到。

KN026是康宁杰瑞通过CRIB 平台研发的 2价 HER2-HER2不对称全长型双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。在2022 ASCO年会上以壁报形式展示了HER2双抗KN026单药后线治疗晚期HER2表达的胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJ）的Ⅱ期临床研究数据。在队列 1 中， ORR为 56%（95% CI: 35%-76%）；中位DOR为9.7个月（95% CI: 4.2- NE），中位PFS为 8.3 个月（95% CI: 4.2-11.4），中位OS为 16.3 个月（95% CI: 11.0-NE），队列 1 中14例患者此前接受过曲妥珠单抗治疗，其ORR为 50%（95% CI: 23%-77%），中位DOR为7.0个月（95% CI: 2.8- NE），中位PFS为 5.5 个月（95% CI: 1.5-11.0），中位OS为 14.9 个月（95% CI: 11.0-NE）。在队列 2 中， ORR为14%（95% CI: 2%-43%），DOR为 6.2 个月（95% CI: 3.2-NE），OS为9.6个月（95% CI: 3.5-14.9）。结果显示，KN026 单药在既往接受过治疗的HER2高表达GC/GEJ患者中疗效优异，在HER2低表达患者中，疗效也与当前二线化疗具有可比性，且安全性良好。

友芝友生物

友芝友生物是一家专注于双特异性平台药物研发的生物制药公司，成立于2010年。基于自主创新的抗体工程技术，成功建立了YBODY 及 CHECKBODY 两个双抗技术平台。YBODY是公司开发的第一代双抗体平台，主要用于设计二价非对称全长型双抗。YBODY设计的双抗由靶向抗原A的Fab-Fc 单元以及靶向抗原 B 的 ScFv-Fc 单元组成，两个单元通过添加盐桥和KIH的方式形成有效异聚体，大幅降低错配。目前公司进度较快的双抗中，M701、M802和Y150均是使用YBODY平台设计。CHECKBODY 是公司开发的新一代双抗平台，用于设计四价对称全长型双抗，抗体的 N端为靶向抗原 A 的 Fab，中部为靶向抗原B 的 Fv，Y101就是使用该平台构建。

图9 YBODY开发非对称全长型双抗（左图）和CHECKBODY开发对称全长型双抗（右图）

来源：平安证券

除了康方生物和康宁杰瑞之外，国内的信达生物也是双抗研发领域的大户，根据智慧芽显示其有9款双抗药物处于临床阶段，还有百济神州、齐鲁制药等企业紧随其后。丰富的研发管线，将不断催生新的双抗药物进入市场，有机构预测双抗药物的全球市场规模在2025年将超过500亿元。而且Emicizumab在2020年的销售已经突破了20亿美元，2021年突破30亿美元这也预示着双抗药物广阔的市场前景。中国创新药已经进入快速发展时期，在康方、康宁杰瑞、恒瑞等龙头企业的带领下，中国医药企业在双抗药物领域非常有机会与国际MNC同台竞技。

参考资料：

1.Research and Clinical Landscape of Bispecific Antibodies for the Treatment of Solid Malignancies.

2.Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics

3.Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline.

4.各公司官网、华创证券、平安证券