2022-07-16 11:34
从国内外指南推荐，看MET14号外显子跳跃突变的检测现状。
作为国内指导非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗的权威参考，中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南，既能够用于指引临床诊疗，也反映着肺癌治疗研究的最新发展趋势，广大临床工作者都对一年一度的指南更新高度关注。
最近，2022年版CSCO原发性NSCLC诊疗指南正式发布，其中在NSCLC的分子分型部分，更新的最大亮点为：基于针对MET突变的靶向药在国内获批上市，对不可手术III期及IV期患者非鳞癌组织标本，进行MET 14号外显子跳跃突变的检测，由II级推荐上调至I级推荐（3类证据）。 CSCO指南的这一更新，不仅结合了MET抑制剂在我国已经可用的最新进展，还与国外指南和共识的推荐基本接轨，凸显出MET 14号外显子跳跃突变这个罕见突变，在NSCLC靶向治疗中地位的不断上升。在指南更新的大背景下，有必要再度了解MET 14号外显子跳跃突变的检测方法和国内外指南推荐现状，从而为患者选择最合适的检测方法，真正做到“精准治疗、检测先行”。
逐步成为“必检基因”
MET 14号外显子跳跃突变检测热度升温
在2021年版CSCO指南中，MET 14号外显子跳跃突变检测的推荐级别为II级，与MET扩增及BRAF V600E突变、KRAS突变等基因变异并列，属于指南推荐的“可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）在肿瘤组织中进行检测”的基因变异。而2022版CSCO指南的更新，将MET 14号外显子跳跃突变的检测推荐级别提高到与EGFR突变、ALK融合、ROS1及RET融合相同。 图1.2022年CSCO原发性NSCLC指南分子分型推荐 而在CSCO指南更新之前，2021年发布的我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》已经率先行动，将MET14号外显子跳跃突变列为NSCLC患者的四种“必检基因变异”之一（另外三种为EGFR、ALK、ROS1），且提出在实践中可使用NGS等方法，对MET14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异同时检测，也可单独检测其它驱动基因变异阴性的患者 [1] 。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药对MET 14号外显子跳跃突变患者的良好疗效，显然是推动指南更新的重要因素。近期在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的最新研究数据显示，首个在我国获批的MET-TKI创新药赛沃替尼，治疗MET 14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期（OS）可达12.5个月，且客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较为优秀，提示了显著的临床获益[2] [3] [4] 相比之下，MET 14号外显子跳跃突变在国外的检测和靶向治疗的发展更快。正所谓他山之石、可以攻玉，从当前国外指南和共识的推荐中，我们也可以获得不少有用的参考。 目前对MET 14号外显子跳跃突变检测作出明确推荐的，主要有权威的美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南及日本肺癌学会（JLCS）相关指南。其中2022年最新版NCCN指南（2022.V3）推荐，MET 14号外显子跳跃突变是转移性非鳞NSCLC患者“最少应检测”的生物标志物之一，重要性与EGFR、ALK、ROS1等基因突变和PD-L1表达水平相同[5] [6] 检测MET 14号外显子跳跃突变的重要性已经毋庸置疑，但广大临床工作者不仅应牢记应检测的患者范围，不同检测方法的优劣、针对患者情况选择适当的检测手段，也同样是需要了解和学习的。 检测MET 14号外显子跳跃突变
在临床实践中该如何进行？
目前临床中对MET 14号外显子跳跃突变的检测方法，主要是RNA-based NGS，基于RNA样本的二代测序（NGS）或逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）两种，它们可在RNA层面检测缺失14号外显子的mRNA；或以DNA-based NGS，基于DNA样本的NGS法在DNA层面检测组织或细胞学样本中的基因变异。而在组织或细胞学样本不可及时，以血浆液体活检方式检测ctDNA也可作为补充[1,7] 不同检测手段有着各自的优缺点，例如NGS可同时检测MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异，在临床中的应用较广[1] [8] 在NGS检测不可及的情况下，使用RT-PCR法对MET 14号外显子跳跃突变进行单基因检测，也具有良好的特异性和敏感性，有研究专门验证了RT-PCR法、Sanger测序两种传统检测方法，与DNA/RNA-NGS检测的一致性，发现RT-PCR法检测的一致性相对更高[9] 即使在医疗水平相对发达的美国，2013-2015年时按照NCCN指南推荐，全面检测各项生物标志物的NSCLC患者可能也只占8%[10] 现有数据显示，MET 14号外显子跳跃突变更多见于老年、女性、不吸烟，组织学类型为肺肉瘤样癌的患者[7] 总结
MET 14号外显子跳跃突变已成为NSCLC靶向治疗中又一个炙手可热的“罕见突变”，检测手段和药物治疗都在快速发展，我国患者也已经有药可用，从赛沃替尼等创新药物的治疗中显著获益，CSCO指南更新也顺应这一发展趋势，上调了MET 14号外显子跳跃突变的检测推荐级别，有助于让临床工作者和患者提高检测意识，争取更多靶向治疗的机会。结合患者特点和检测可及性，进一步优化检测策略，也有助于真正落实“精准治疗、检测先行”的理念。
[1]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.