专家论坛｜韩英：肝前性非肝硬化性门静脉高压症的诊疗进展

1肝外门静脉阻塞

1.1 定义

肝外门静脉阻塞(EHPVO)是指非肝硬化、非肿瘤性的肝外门静脉血管阻塞，伴或不伴脾静脉、肠系膜上静脉受累，以门静脉侧支形成(Petren和Saint静脉丛)和门静脉海绵样变性为主要特征^[1]。Baveno Ⅵ共识^[2]中排除了临床表现相似的其他肝病，如特发性门静脉高压、急性门静脉血栓、孤立的脾静脉和肠系膜上静脉血栓等。EHPVO多见于儿童和青少年，是引起儿童和青少年门静脉高压症、消化道出血的最常见病因^[3]。

1.2 病因

儿童和成人患病的病因并不相同。成人病因主要包括JAK2突变、骨髓增生性疾病和血液高凝状态等。约36%的EHPVO患者可检测到JAK2突变^[4]。一项Meta分析^[5]显示，成人EHPVO中有骨髓增殖性疾病和JAK2突变的分别占31.5%和27.7%。在28%~62%的成人EHPVO患者中可观察到血液高凝状态，但实际上大多数患者的凝血功能均未得到详细的检查评估^[6]。在儿童患者中，先天性异常和围产期创伤是发生EHPVO的主要原因。约30%的EHPVO患儿有先天性异常，以心血管和尿路结构异常最为常见，特纳综合征、唇腭裂、外耳畸形等也曾有相关报道^[7]。新生儿围产期患脐炎、坏死性肠炎或新生儿败血症后也易发生EHPVO^[8]。长时间或创伤性插管和脓毒血症也是发生EHPVO的危险因素^[9]。除上所述，仍有13%~28%的成人和26%~62%的儿童EHPVO患者未明确病因^[10]。

1.3 病理生理

EHPVO被认为是肝血管疾病，全身凝血异常是EHPVO发病的始动因素。在EHPVO的病因作用下，门静脉血栓逐渐形成，血流中断6~20 d后，门静脉周围和内部形成多条曲折的侧支静脉，被称为海绵状血管瘤。这些侧支终止于肝内门静脉分支，以部分代偿肝门静脉血流量，门静脉压力逐渐升高，侧支循环开放。

1.4 临床表现

EHVPO患者发病时间依据其病因不同，呈明显双峰样表现。由新生儿败血症、脐炎等围产期事件导致的EHPVO通常在患儿3岁左右发病；继发于腹腔感染或不明原因者常在8岁以后出现明显症状。静脉曲张破裂出血和脾肿大是最常见的临床症状。儿童EHPVO患者首次出血的平均年龄为3.8~5.2岁^[3]。相较于发达国家，发展中国家儿童诊断年龄较晚，就诊前平均有1.8~3.1次出血发生^[11]。成人EHPVO患者中，静脉曲张出血的发生率为32%^[12]，其中食管静脉曲张出血占84%，胃底静脉曲张出血占7%，由于患者肝功能基本正常，因此对出血事件耐受性较好，不会出现肝功能失代偿情况。脾肿大是EHVPO典型表现，随着儿童年龄的增长，发生率逐渐升高，但与出血和疾病严重程度无关。约有4%的儿童和21%的成人可出现一过性腹水^[13]，使用小剂量利尿剂即可较好控制，部分患者晚期可能因肝功能恶化出现顽固性腹水。

与肝硬化患者相比，EHVPO患者食管、胃和直肠静脉曲张发生率更高，其中以食管静脉曲张最常见^[14]，发生率为85%~94%^[15]。此外，有75%的EHVPO患者存在门静脉高压性结肠病，其中主要是全结肠病变和左侧结肠病变，单独的右侧结肠病变仅占5%^[16]。

EHPVO患儿中约有30%~50%存在消瘦和生长发育迟缓^[17]，生长发育迟缓的严重程度与门静脉高压的持续时间有关^[18]。EHPVO导致生长发育迟缓的可能原因包括：肝脏分泌胰岛素样生长因子减少，门静脉高压性肠病引起的吸收不良，脾肿大引起的早饱感等。生长发育迟缓严重影响患者生活质量，临床及早干预，加强营养支持健康教育，对改善患者预后，提高生活质量具有重要意义^[19]。

1.5 并发症

1.5.1 门静脉胆管病

新生的门静脉侧支或者肝门部增生的结缔组织长期压迫胆总管壁引起胆管缺血，从而导致门静脉胆管病。EHPVO患者门静脉胆管病发生率较高(80%~100%)，但大多数患者无明显症状。患者左胆管受累较多，且受累程度较重。患者常见临床表现为黄疸、胆绞痛、腹痛和复发性胆管炎。随着年龄的增长、病程延长和肝功能恶化，门静脉胆管病发病率逐渐升高^[20-21]。

1.5.2 轻微型肝性脑病

70%的EHPVO患者可发生轻微型肝性脑病，其中32%的患者未曾接受过分流手术^[22]。轻微型肝性脑病发生机制可能与肝脏长期血流减少导致的肝实质消退、血氨和促炎细胞因子水平(TNFα、IL-6)升高有关^[23]。

1.6 辅助检查

多普勒超声可清楚显示肝门静脉海绵状血管瘤，是诊断EHPVO的首选方法，其敏感度和特异度均在95%以上。CT和磁共振胰胆管造影可显示出更多病变细节，适用于诊断不清或者拟行分流手术的患者^[24]。脾硬度在评估患者疾病严重程度和预后方面也具有一定价值，脾硬度＞42.8 kPa提示静脉曲张出血的敏感度和特异度分别为88%和94%^[25]。

1.7 诊断

EHPVO患者具有明显的门静脉海绵样改变特征，根据Baveno Ⅵ共识^[2]，在没有肝硬化或慢性肝病特征的情况下，在超声多普勒上显示门静脉海绵状肿瘤即可诊断EHPVO。EHPVO的诊断一般不需要肝活检，仅当肝功能或者肝脏结构异常时，需行肝活检以排除其他疾病。

1.8 治疗

早期抗凝治疗对于EHPVO患者十分重要。对于早期EHPVO患者，应尽快启动抗凝治疗，抗凝治疗时间至少维持6个月，若血液高凝状态持续存在，则推荐长期抗凝治疗。Baveno Ⅵ共识^[2]建议，适用于肝硬化门静脉高压症的血管收缩剂药物和内镜下治疗同样适用于EHPVO并发静脉曲张出血的患者。但在儿童中，使用β-受体阻滞剂可能导致血流动力学不稳定和气道高反应性，目前仍然缺乏关于其安全性和有效性的充分证据，因此并不推荐使用。

随着技术水平的提高，手术正逐渐成为EHPVO患者一线治疗选择。Meso-Rex分流术可将肠系膜上静脉分流至门静脉左支，是EHPVO手术的首选分流术式。这种分流以最接近生理的方式恢复肝门静脉血流，能够有效延缓肝功能恶化进程，改善患者预后，提高生活质量^[26]。

EHPVO曾被认为是经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)的禁忌证。目前认为根据患者情况选择TIPS是可行的，但其有效性仍有争议。有研究^[27]对39例EHPVO患者行TIPS，6个月后TIPS支架畅通率和患者状况改善率分别为85%和87%；主要的并发症包括支架血栓形成和支架再狭窄，其发生率均在30%左右。该研究显示了TIPS在EHPVO患者中具有良好的有效性和安全性，但囿于样本量和缺乏随机对照，该研究的循证证据等级有限，未来还需要多中心大样本的随机对照试验来进一步探索。

1.9 预后

患有EHPVO的儿童和成人预后通常较好，长期生存率在95%以上，与静脉曲张出血和肠梗死相关的病死率低至5%^[12]。然而，儿童和青少年EHPVO患者的生活质量远低于健康人群，生长障碍、脾肿大、门静脉胆病等是影响生活质量的主要因素^[28]。如何在临床实践中对患者进行及时干预，减少并发症发生，提高患者生活质量，是临床医师们和研究人员应该关注和思考的方向。

2门静脉血栓、脾静脉血栓

急性门静脉血栓和孤立的脾静脉血栓并不会导致门静脉海绵状血管瘤的形成，临床表现与EHPVO有一定区别，因此并不属于EHPVO的范畴，但也是引起肝前性非肝硬化性门静脉高压的重要原因。

2.1 病因

急性门静脉血栓和EHPVO(慢性门静脉栓塞)属同一疾病的两种状态，因此病因基本一致。骨髓增生性疾病和JAK2基因突变引起的凝血系统异常是导致患者门静脉和脾静脉血栓的主要原因^[29]。骨髓增生性疾病患者血栓形成的机制是一个复杂的、多因素的过程，涉及到血小板、红细胞、白细胞和内皮细胞的数量和质量的改变。此外，JAK2也参与静脉血栓的形成，JAK2突变可能通过P-选择素的过度表达导致血小板聚集和纤维蛋白沉积而促进血栓形成^[30]。其他引起门静脉、脾静脉血栓的危险因素还包括：服用激素、腹部手术史(如脾切除、减肥手术等)、炎症性肠道疾病和妊娠等^[31-32]。

2.2 临床表现

腹痛和发热是急性门静脉血栓患者的主要临床表现，若未被及时发现和治疗，门静脉血栓将逐渐延伸至肠系膜近端静脉，从而引起肠缺血和梗死。肠缺血的发展与患者病死率有关^[33]。孤立性脾静脉血栓在临床少见，其主要症状是腹痛，其次是胃肠道出血和恶心。然而，约17%的患者无任何症状^[34]，对于这类患者行血凝状态评估和血液系统疾病相关检查，有助于正确诊断。门静脉和脾静脉血栓也可能出现食管静脉曲张出血，但发生率较低。

2.3 辅助检查

多普勒超声是诊断门静脉血栓的首选检查，有助于发现无临床症状患者，其敏感度为89%~93%，特异度为92%~99%^[35]。急性门静脉血栓表现为轻度扩张的静脉腔内的低回声或等回声改变。由于脾门附近存在脾静脉侧支，因此超声对脾静脉血栓的敏感度较低。CT/MRI能够准确评估血栓进展状态，可用于超声诊断不清的患者，也可用于疑似门静脉血栓的患者。

2.4 治疗

对于门静脉、脾静脉血栓患者，治疗的首要目标是防止血栓进展，实现门静脉再通。抗凝是治疗的基础，如无绝对禁忌证应尽早开始抗凝治疗。在急性情况下，通常首选低分子肝素或者普通肝素，之后再改用华法林抗凝。一项回顾性研究^[36]表明，门静脉、脾静脉血栓抗凝治疗有效率为40%~45%。

及早开始抗凝治疗有助于血管再通，而未经治疗的患者血管一般不会自发性再通。查体有腹水可能是肠缺血和梗死的征象，提示预后不良^[37]。在一项临床研究^[38]中，仅有2%的患者在开始抗凝6~12 d后发生肠梗死，并发现血栓延伸至较小的肠系膜血管是一个有效的预后指标。如果经药物治疗后血栓仍有进展，或出现肠梗死症状，则需要血管内溶栓或手术治疗。

门静脉血栓和脾静脉血栓的患者通常预后较好，影响其预后的因素主要包括血栓发生的部位、诱发的病因和患者一般状况^[39]。

3小结与展望

EHPVO、门静脉血栓和脾静脉血栓是引起肝前性非肝硬化性门静脉高压的主要疾病，主要临床表现为门静脉高压，如脾肿大、静脉曲张、腹水等，但又有许多不同之处。EHPVO多见于儿童和青少年，对EHPVO患者应做好静脉曲张出血的评估和预防。门静脉、脾静脉血栓的治疗强调及早抗凝治疗，促进血管再通，预防血栓进展和肠梗死。

非肝硬化性门静脉高压的研究进展受困于以下3个方面。首先，非肝硬化性门静脉高压疾病的分类和命名仍未得到统一，该组疾病具有相似临床特征，因此对其命名和分类仍然存在争议，这限制了对疾病进行明确诊断和规范治疗。其次，疾病相关病因和发病机制仍不清楚，如何对高危人群早期筛查仍然是研究重点。此外，非肝硬化性门静脉高压的治疗方式有限，目前仍主要参照肝硬化门静脉高压的相关指南，循证医学证据缺乏。