ER阳性、HER2阴性乳腺癌辅助内分泌治疗的最新进展
大约 70% 的新诊断乳腺癌为早期雌激素受体阳性(ER 阳性)和人表皮生长因子受体 2 阴性(HER2 阴性)。通过最佳的辅助全身治疗,包括使用他莫昔芬或芳香酶抑制剂进行 5-10 年的辅助内分泌治疗 (ET),大多数患者将被治愈,乳腺癌死亡率在过去 30 年中下降了三分之一以上。然而,新诊断的 ER 阳性乳腺癌患者中仍有相当高比例的患者会出现远处转移复发和死亡率。具有某些疾病特征(如腋窝淋巴结受累、3 级疾病或高基因组风险)的患者疾病复发风险最高,10 年时高达 20%。
鉴于这种风险,需要新的辅助全身治疗来进一步降低 ER 阳性乳腺癌患者远处疾病复发的机会,但在实现这一目标方面存在一些挑战。尽管诊断后的前 5 年是复发风险最高的时期,但超过 5 年的晚期远处器官复发的威胁在长达 20 年或更长时间内保持不变且无情。此外,尽管 ER 阳性乳腺癌可能仍然依赖于 ER 信号通路,但对不同 ET 疗法的原发性和获得性耐药的多种机制可能是疾病复发的原因。随着观察到的复发和内分泌抵抗的不同模式,确定一种可以改善临床结果的新型辅助全身治疗方法变得具有挑战性。
近年来,有几种靶向 ET 的辅助手段改善了 ER 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的临床结果。其中包括细胞增殖和存活中三种重要途径的抑制剂:(1) 细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK 4/6;palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib),(2) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂(依维莫司) 和 (3) 磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) (alpelisib)。与单独使用 ET 相比,所有三种 CDK 4/6 抑制剂与 ET 联合使用均已被证明可显着提高无进展生存期并且与单独使用 ET 相比,ribociclib 和 abemaciclib 加 ET 均提供总体生存益处。事实上,这些结果为 ER 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗建立了新的护理标准。在引入 CDK4/6 抑制剂之前,在 ER 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌中研究了两种不同的 mTOR 通路抑制剂:依维莫司和西罗莫司。尽管与单独使用 ET 相比,ET 与 temsirolimus 的临床试验是阴性的,一项大型前瞻性随机试验将甾体芳香化酶抑制剂依西美坦与依维莫司或安慰剂 (BOLERO-2) 相结合,证明无进展生存期有所改善(6.9 个月对2.8 个月)但不是总生存期。因此,依维莫司很快被用作二线或三线 ET 治疗选择。最近,已证明 PIK3CA 的酪氨酸激酶抑制剂 alpelisib 与氟维司群联合用于 PI3K 突变的 ER 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌患者是有效的。与单用氟维司坦相比,这种组合延长了无进展生存期(11.0 个月对5.7 个月),并为此类患者提供了第三种基于 ET 的治疗选择。
辅助全身治疗的概念,而不是等到临床上明显的转移发生,是基于临床前和数学模型研究,证明癌症遗传不稳定性随着时间的推移出现耐药性克隆。事实上,这一概念已在乳腺和其他恶性肿瘤的大量研究中得到证实,导致在转移环境中建立新治疗剂的活性和毒性特征的研究范式,如果成功进入辅助领域。因此,随着这些靶向抑制剂在转移环境中的成功观察,针对 CDK4/6 和 mTOR 药物的前瞻性随机辅助临床试验已迅速开发和进行。
迄今为止,在三种 CDK 4/6 抑制剂中的两种(palbociclib 和 abemaciclib)的辅助研究中观察到了相互矛盾的结果。尽管 palbociclib 联合 ET 的试验与单独的辅助 ET 相比(PALLAS 试验)未能提高侵袭性无病生存期 (IDFS),但一项辅助 abemaciclib 联合 ET 的试验(MonarchE 试验)报告仅 ET 的 2 年 IDFS(92.2%v88.7%)。这种差异的可能原因包括患者选择(MonarchE 研究中存在疾病复发风险较高的人群),或者可能是 abemaciclib 是一种更有效的 CDK 4/6 抑制剂,尽管这些药物从未进行过头-对它们在转移环境中的相对影响的直接比较和间接比较表明它们大致相当。尽管 ribociclib 同样在一项前瞻性随机辅助试验中进行了测试(评估 Ribociclib 与内分泌治疗作为 HR+/HER2– 早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效和安全性的试验 [NATALEE];ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03701334),结果待定。我们不知道任何已报道或正在进行的 alpelisib 在 PI3K 突变患者中的辅助临床试验。
依维莫司在 HR 阳性转移性乳腺癌中的阳性结果导致了前瞻性辅助试验,其中一项,UNIRAD 研究,是 Bachelot 等人最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的报告的重点。在这项试验中,在高危、早期 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌患者群体中,2 年的依维莫司辅助治疗联合 ET 并没有比单独使用 ET 改善 3 年 IDFS(88% 比89%)癌症。
然而,辅助 mTOR 抑制剂的故事就这样结束了吗?依维莫司是否仅适用于转移性疾病患者?虽然我们目前不建议使用依维莫司佐剂,但我们相信在做出明确结论之前还有更多需要了解。
尽管 UNIRAD 试验设计和进行得很好,但辅助 CDK4/6 抑制传奇表明我们必须等待其他研究解决这个问题的结果,然后才能得出明确的结论。值得注意的是,通过国家临床试验网络(NCTN;S1207 激素疗法联合或不联合依维莫司治疗乳腺癌患者;ClinicalTrials.gov 标识符:NCT01674140)进行的类似临床试验已完全积累,但尚未达到足够成熟的报告。
即使没有 NCTN 试验的结果,在解释负面的 UNIRAD 试验结果时也有几个理由要谨慎行事。例如,在 UNIRAD 试验中,超过一半的依维莫司患者因毒性而停药,而进入试验后期的大部分患者(64%)被分配到减少剂量(5 mg) 以避免在标准 10 mg 剂量下观察到的毒性。增加对具有显着副作用负担的辅助治疗的依从性并不是肿瘤学的新挑战。事实上,从过去专门解决毒性降低的临床试验中可以吸取教训。例如,在另一项 NCTN 研究 (S1202) 中,虽然在开展 UNIRAD 时并未广泛使用,但我们后来了解到,预防性使用类固醇漱口水来预防口腔炎可显着提高依维莫司的耐受性,这可能最终会提高药物依从性。
此外,在 UNIRAD 试验中,患者在开始辅助 ET 后的不同时间点开始使用依维莫司。最初该试验纳入了已经接受 2.5-3.5 年 ET 的患者,随后进行了修改以纳入接受 1-4 年辅助 ET 的患者。试验进入的这种异质性混淆了结果,有人想知道如果与辅助 ET 同时启动依维莫司是否会更有效。此外,UNIRAD 试验的随访时间仍然相对较短,依维莫司辅助治疗是否会影响晚期疾病复发的风险仍然未知。最后,目前,对于 mTOR 抑制剂的临床获益没有已知的预测因素,但是来自这两项试验的丰富临床数据应该提供充足的机会来探索确定一种肿瘤生物标志物的可能性,这种生物标志物可以帮助将这种药物直接用于那些最有可能从中受益的患者。
尽管如此,鉴于 UNIRAD 试验的结果,目前不应推荐依维莫司用于高危 ER 阳性 HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗。我们热切地等待 S1207 研究作为对照的结果,该研究已在相似的患者群体中进行,我们赞扬所有实验室、转化和临床研究人员,最重要的是参与这些试验的患者,他们如此努力地工作努力改善乳腺癌患者的预后。
文章来源:asco